作者：山东中医药大学第二附属医院骨科     谢宇涵

炎症性关节炎是指由炎症、感染、创伤或其它因素引起的发生在人体关节和周围组织的炎症性疾病。它们有许多共同特征，包括肿胀、疼痛、功能障碍和关节畸形，严重时会导致残疾并影响患者的生活质量。除类风湿性关节炎(RA)之外，其它常见的炎症性关节炎还包括骨关节炎(OA)、痛风关节炎(GA)和强直性脊柱炎(AS)等。随着现代社会生活方式的改变和全球老龄化的不断加剧，关节疾病患者也在逐年增加，患者劳动能力大幅下降的同时也对家庭和社会产生了极大的负面影响。但此类疾病的发病机制目前大都还不明确，同时还有一线药物副作用较大、临床治疗效果欠佳等问题亟待解决。炎症是促进关节炎进展的风险因素之一，除此之外，很多炎症反应也均由炎性小体介导产生。NLRP3炎性小体均参与了以上几种疾病的发生和进展，在这几种疾病的发病机制中有着极为关键的作用，因此对于NLRP3炎性小体及其信号通路的研究有可能为治疗此类疾病提供新方向。越来越多的研究发现，很多中药或中药单体能够有效调控NLRP3炎性小体及其相关通路。中药有着简、便、廉、验的效用特点，相对西药而言副作用较小，更易于被患者接受。本综述介绍了中药治疗炎症性关节炎类相关疾病的最新研究成果，旨在为NLRP3炎性小体在炎症性关节炎中的作用提供更深入的研究思路并为临床更好地运用中医药治疗此类疾病提供参考。

NLRP3炎性小体

NLRP3炎性小体的概述：研究表明，NLRP3炎性小体复合物是由NLRP3蛋白、半胱氨酸天冬蛋白酶-1前体(pro-caspase-1)、凋亡相关斑点样蛋白(ASC)组成。NLRP3蛋白又叫做传感器(sensor)，由三部分组成，分别是氮端的pyrin结构域(PYD)、碳端的LRR和中心含有ATP酶的结构域。ASC也叫转接器(adaptor)，由氮端的PYD和碳端的CARD构成。它通过PYD-PYD之间的相互作用和NLRP3分子相连接，作为Caspase-1的平台。Caspase-1的N端由CARD和P20大亚基组成，C端只有一个小亚基P10。Caspase-1一旦被激活便可以裂解负责焦亡的GSDMD并将IL-1家族中不成熟的细胞前体转化为成熟的促炎因子。

NLRP3炎性小体的作用机制：NLRP3炎症小体的活化步骤需要经过启动和激活两步才能完成效应作用。(1)NLRP3炎症小体的启动过程：细胞识别到受体后可以通过NF-κB诱导NLRP3组成成分IL-1β和pro-IL-18蛋白的表达；(2)NLRP3炎症小体的激活过程：NLRP3炎性小体的接头蛋白可以连接受体蛋白和半胱氨酸天冬蛋白酶-1前体，活化的NLRP3炎性小体可以将pro-Caspase-1转变成功能性的Caspase-1。pro-IL-1β和pro-IL-18在Caspase-1的作用下会形成成熟的IL-1β和IL-18，同时GSDMD的氮端片段会被活化的Caspase-1切割并进入细胞形成膜孔，导致细胞膜破裂和炎性因子释放，最终介导细胞焦亡。

NLRP3炎性小体异常激活后对机体的影响：NLRP3与多种炎症性疾病直接相关，在代谢性疾病和癌症的发病机制中起着双重作用。有文献表明，NLRP3炎性小体的异常激活可能与某些癌症的发病有密切关系。除此之外，异常激活的NLRP3炎性小体与糖尿病、肥胖等疾病也有关系。Tall等的研究表明NLRP3的高表达与动脉粥样硬化和冠状动脉狭窄有着密切联系。NLRP3炎症小体激活产生的效应细胞因子IL-1β和IL-18是加重这些疾病的主要效应分子。

炎性小体与炎症性关节炎

炎性小体也称炎症小体，是一种多聚体蛋白复合物，分子质量相对较大，主要存在于免疫细胞中，在遇到病原体或危险信号时会引发炎症反应。炎性小体复合物主要由受体蛋白(ALR或NLR家族)，接头蛋白(ASC)和下游效应蛋白Caspase家族组成。根据不同的受体蛋白可以命名不同的炎性小体，如AIM2炎性小体、IPAF炎性小体、NLRP1炎性小体、NLRP3炎性小体和NLRC4炎性小体等。其中，NLRP3炎性小体是其中研究最为广泛且较为透彻的一个。多项研究发现NLRP3炎性小体在多种骨和关节性疾病的发病机制中均发挥了重要作用，是导致组织损失的关键分子，它所调控的炎症因子的释放和介导的细胞焦亡过程均会加重炎症性关节炎类疾病的进程。一般来说炎性因子有助于全身低度炎症的发展，但异常的NLRP3激活可以驱动体内的慢性炎症状态来调节炎症性关节炎相关疾病的发病(图1)。总的来说，尽管许多疾病的具体发病机制目前还尚不明确，但NLRP3炎性小体可以通过激活后释放大量炎性因子如IL-1β、IL-18等参与炎症进展和组织破坏，加速炎症性关节炎的发病进程。NLRP3炎性小体对每种疾病的不同调控机制将在后文分别进行介绍。

中医药靶向调控NLRP3炎性小体治疗炎症性关节炎

RA：RA是一种慢性、以炎性滑膜炎为主的自身免疫性疾病，常伴关节外器官受累及类风湿因子(RF)阳性，以晨僵、手足小关节对称性、侵袭性关节炎和关节畸形为主要特征，多发于40～60岁的女性群体。2016年RA的全球发病率约为0.5%～1.0%，近年来该病发病率有逐年升高的趋势。RA的发病机制目前尚未明确，宋先东等的研究表明，NLRP3炎性小体中的NLRP3mRNA在RA患者群体中显著下降，这说明NLRP3炎性小体在RA患者的病程进展中有负向调控作用。陈吉等的研究表明，抗环瓜氨酸肽抗体可以通过Akt/NF-κB信号通路促进NLRP3和pro-IL-1β的表达，从而导致炎症状态。目前临床西药治疗尚未发现特效药物，但中药单体雷公藤多苷(TWP)在RA的治疗中起到免疫调节和抗炎作用，安全性较好，应用广泛。有研究发现，雷公藤多苷单药治疗活动性RA可有效控制和延缓疾病进展。中药大黄有效成分大黄素在抗炎抗氧化和免疫调节等方面效果明显，能够有效下调炎症因子IL-1β和NLRP3蛋白水平，因此推测其可以发挥抗RA作用，但目前还缺少有效的临床数据填补这一空白。李楠等发现中药断藤益母汤可有效抑制RA软骨细胞Caspase-1、IL-1β和IL-18mRNA的表达。张铭等通过实验发现甘草附子汤加减方可降低脾脏中NLRP3蛋白的表达并抑制GSDMD介导的细胞焦亡。中药清热活血方可通过下调NLRP3/GSDMD/Caspase-1mRNA的表达并减少炎症因子IL-1β、IL-18的释放，从而改善炎症状态，减缓疾病进展。

OA：OA又称退行性关节炎、老年性关节炎，是一种以疼痛为主要表现的退行性病变，据世界卫生组织统计，截止到2019年，全球约有5.28亿人患有OA，1990年以来增长了113%。OA分为非侵蚀性和侵蚀性两类，非侵蚀性关节炎发病相对温和，而侵蚀性炎症多以红、肿、热、痛和指尖感觉异常为临床主要表现。OA炎症过程会激活NLRP3炎性小体并通过NF-κB信号通路上调IL-1β和TNF-a的产生，这两种物质均可以促进软骨细胞的凋亡，刺激软骨细胞释放软骨降解酶，分解Ⅱ型胶原蛋白和细胞外基质的聚集蛋白从而导致软骨降解。OA目前还缺少有效的临床治疗方法，但一种名为MCC950的NLRP3小分子抑制剂已被证明可以有效阻断ASC寡聚和IL-1β的分泌从而减少软骨破坏。因此，NLRP3及其调控因子在未来很有可能作为监测OA的潜在生物标志物及治疗靶点，有助于临床阻止疾病进展或逆转关节损伤。目前临床上OA的治疗主要包括手术治疗和非手术治疗，但非手术治疗的可选药物相对较少。中药及中药单体可以作为一种新的治疗方式，具有简便廉验和副作用较小的优势。研究发现，异甘草素(ISL)、青蒿琥酯(ART)、槲皮素(quercetin)等中药单体均有可能作为治疗OA的潜在药物。林晴等研究发现，中药荣筋拈痛方可以降低NLRP3蛋白表达，调控NLRP3/Capase-1/GSDMD途径，从而缓解OA临床症状。乌头汤也可以抑制NLRP3、Caspase-1、IL-1β和IL-18表达，改善炎症反应。

GA：GA是尿酸晶体沉积在骨和软骨等组织中所引起的一种病理损害和炎症反应，是最常见的炎症性关节炎类型之一，影响着全球大约0.68%～3.90%的成年人。Zhang等的一项研究表明，GA组和高尿酸血症组的NLRP3、半胱氨酸天冬蛋白酶-1前体和接头蛋白ASC的表达要明显高于对照组。有研究表明，关节内沉积的尿酸盐晶体会导致溶酶体的破裂，进而释放出溶酶体蛋白酶和组织蛋白酶，胞质组织蛋白酶会直接与NLRP3作用，可以促进NLRP3炎性小体的组装，诱导Caspase-1裂解pro-IL-1β并激活巨噬细胞，使机体进入炎症状态，最终导致细胞焦亡炎症进展。陈伟圣等认为黄酮单体能够抑制NLRP3炎性小体的信号传递和激活，可以作为GA临床药物研究的新方向。有研究表明，虎杖和桂枝配伍对炎症因子有明显的抑制作用，对GA的治疗作用明显。没食子酸可以阻断NLRP3炎性体的激活并抑制Caspase-1和IL-1β的分泌，在治疗GA上有很大的潜力。Luo等的研究发现，柯里拉京可以减少NLRP3炎性小体的激活和IL-1β的分泌，能够有效改善关节肿胀。另外中医外治法，如刺血和温针灸也有助于降低患者痛感，改善临床症状。

AS：AS是以脊柱为主要病变部位、关节强直为主要病变特点的一种慢性炎性疾病。AS在中国的发病率约为0.3%，全球发病率约为0.08%～1.64%。AS的发病机制目前还尚不清楚，研究表明，AS患者体内促炎细胞因子如IL-1β、IL-17会明显上调，同时，NLRP3炎性小体与IL-23之间也存在着显著相关性。Ranganathan等的研究表明，NLRP3炎性小体可以启动IL-1β和IL-18的活化，然后促进Th17细胞和γδT细胞产生IL-17从而导致疾病进展。因此，推断NLRP3炎性小体参与AS的炎症反应过程，但其具体调控机制还需未来进一步探索。于博等通过一项临床队列研究发现，羌活地黄汤联合甲氨蝶呤治疗该病效果优于甲氨蝶呤单一治疗，且不良反应较少。临床实验和实验室检查证明，芪藤壮骨片、腰痛活血胶囊等中成药对于AS的治疗效果也非常好。除了药物治疗，有研究发现针刺、督灸、八段锦等中医外治法都可以有效缓解AS患者的临床症状。

总结与展望

NLRP3炎性小体作为炎性小体中最具代表性的一种，广泛参与了各种炎症性关节炎反应。笔者系统地阐述了NLRP3炎性小体的结构、机制以及在RA、OA、GA和AS等疾病中的研究进展和临床治疗药物的应用。虽然炎症性关节炎中许多疾病的发病原因尚不明确，但大量研究均表明NLRP3炎性小体直接或间接地参与了上述疾病过程。因此NLRP3炎性小体及其调控因子很可能作为炎症性关节炎的潜在生物标志物和治疗靶点，对于NLRP3炎性小体及其通路的进一步研究很有可能为治疗炎症性关节炎疾病找到新的方向。但目前的研究大都集中在分子生物学和细胞学的层面，代谢组学、蛋白组学、基因组学等方面还有较大的空白，若能从这些角度开展实验研究，将会形成更加完善和科学的理论体系。同时大量的实验研究也表明，中药及中药单体在治疗炎症性关节炎疾病中疗效显著，这也为临床治疗提供了新的参考。综上所述，NLRP3炎性小体与炎症性关节炎有着密切的联系，未来的研究应更加深入地探索NLRP3炎性小体在各类炎症性关节炎类疾病中的作用机制，采取中西医结合的办法，以期发现更有效的治疗方法，为患者带来更好的临床效果和生活质量。

来源：中国骨与关节杂志2024年11月第13卷第11期

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