作者：天津体育学院运动健康学院 刘帅祎
脊髓损伤（SCI）是由于交通事故、高空坠落等因素所导致的脊髓结构破坏，造成损伤水平以下脊髓功能（运动、感觉、反射）的障碍。有关数据显示，全球每年新增SCI患者约77万人，我国颈SCI患者超过250万人。SCI后下肢运动功能障碍较为常见，这会严重影响患者的日常生活、心理状态和社会交往。中央模式发生器（CPG）是位于神经系统中的特定神经网络，独立于感觉传入和大脑意志控制，自主产生节律性的运动模式。这些神经网络主要存在于脊髓和脑干中，是多种生物自主和节律性运动（如行走、呼吸、游泳和咀嚼）的神经控制核心。CPG的基本功能是产生节律性的运动，这些运动可以在没有外部感觉反馈的情况下执行，也可以根据外部环境变化进行调整。例如，在人类和其他动物中，走路时的步态由脊髓中的CPG生成。这些神经网络通过内部的节律性和模式生成能力，调控肌肉的收缩和放松，从而产生有序的运动。
此外，CPG可以接受高级神经系统的指令，调控运动传出神经网络以适应复杂的动作需求，还可整合来自身体的反馈信息，以优化和调整运动模式。SCI后常导致脊髓与大脑的通信路径被切断，使患者出现不同程度的下肢自主运动能力丧失。然而，即使在严重的SCI后，一些CPG网络仍然可能保持活性，参与运动通路的重建，保留生成基本运动模式的潜力；其次，还可以帮助恢复脊髓不同节段之间的协调，改善SCI后下肢运动的流畅性和节律性；此外，CPG的激活还可以绕过受损严重的传导通路，利用剩余的脊髓神经网络产生和调控下肢运动，这种替代性网络在某种程度上补偿大脑与下肢之间直接联系的丧失。因此，笔者综合国内外相关研究，拟从CPG在SCI后下肢运动恢复中的作用方面的研究进展进行综述，以期为日后的研究提供一定的理论依据。
CPG概述
CPG的神经解剖位置 CPG作为脊髓和脑干中的一组神经网络，可生成用于控制各种自主节律性运动的传出，如行走、呼吸和游泳等。这些网络的神经解剖位置因其控制的具体功能而异，但主要集中在脊髓的特定区域。在脊髓中，CPG主要位于颈膨大和腰膨大，这些区域分别包含了控制上肢和下肢运动的神经元，可生成用于上肢运动和下肢行走的节律性传出。每个肢体（前肢/上肢和后肢/下肢）以及左右两侧都由独立的脊髓CPG控制，其中关键的前肢/上肢CPG被发现在低颈髓和上胸髓段（C5~T1），而后肢/下肢CPG的关键元素位于上至中腰髓段（L1~L3）。Gerasimenko团队完全切断成年大鼠T8节段脊髓后，发现腰髓上部L2节段是调节后肢运动的关键节段。Shen等认为大鼠脊髓L2节段的脊髓后正中沟存在对称的刺激位点，是控制后肢步态的CPG网络激活位点。此外，CPG之间通过横向和纵向的神经连接协同工作，产生复杂的运动模式。例如，某些CPG负责生成用于步态控制的基本运动节律，而其他CPG则可能参与调整姿态或协调更复杂的运动序列。尽管不同功能CPG的位置各异，但它们通过脊髓的上行和下行通路与大脑的其他部分紧密相连。在上行通路中，CPG受下肢感觉反馈（如本体感觉和
CPG的神经生理机制 CPG的核心功能依赖于其内部神经元的振荡特性，这些神经元能自发地产生节律性电活动，因此称为“节律起搏器”神经元。这些神经元具备“内源性节律性放电”的特点，可通过形成的节律起搏器驱动网络驱使其他不具备节律性的神经元进入节律性运动模式。因此，不同于解剖上的分层，从功能上的模块化和专业化将这些神经元分为可自主产生节律性运动的节律生成层和将兴奋驱动分配到不同运动池的模式生成层（图1）。此外，CPG中神经元的同步与相位分离的机制可通过神经元之间的直接突触连接和间隙连接的电耦合实现，这些神经元在孤立时不会突然放电，但在耦合时它们会产生交替的活动模式，这称为“半中心振荡器”节律。如哺乳动物在正常步态下协调运动体现出CPG网络同步的能力，当某个肢体独立运动而其他肢体不受干扰时，体现出相位分离特性。下肢运动时，CPG中的节律生成层神经元通过其内在振荡特性产生周期性信号，提供基本的时间框架；模式生成层接收信号后将其分配至控制下肢不同肌肉群的运动神经元池；同时，同步机制确保双腿运动的协调性，相位分离特性允许灵活的运动调节；最终，这些精确的信号传递到下肢的运动神经元，引发协调的肌肉收缩和放松，完成下肢节律性运动。
本体脊髓束是起自脊髓止于脊髓的神经纤维网络。CPG之间通过长行和短行的本体脊髓束形成神经元间、同侧模式和对角模式的连接，使CPG之间耦合与协调（图1）。Pocratsky等研究发现成年大鼠中连接颈部和腰部CPG的长上行本体脊髓束被抑制后，在高摩擦表面上行走时左右肢体的耦合受到破坏。Cherniak等用甲氧胺激活大鼠骶髓CPG后，提供的上行驱动信号可直接引发腹部屈肌运动神经元的节律性激活。Messina等将成年七鳃鳗的脊髓中左-右耦合破坏后，该动物的活动与正常动物的协调运动不同。左-右耦合可能涉及到确保两侧肌肉活动的适当时序和强度，直接影响产生协调的运动模式。当耦合破坏时，虽然CPG模块仍然可以产生节律活动，但这些活动可能缺乏适当的协调性，导致运动模式与正常情况下的协调运动有所不同。因此，CPG之间的长行和短行本体脊髓束直接影响左-右耦合，对正常的运动协调维持至关重要。
CPG的活动可根据生物体的环境和生理需求进行动态调整，这些调整依赖于多种神经调控机制：（1）神经递质系统，激活、调控和终止CPG并调节神经元的内在特性，同一CPG可受多种调制物质的调控。下行神经纤维携带的神经递质，如血清素可调控CPG并影响运动功能。Fourneau和Bareyre等研究表明Semaphorin7A膜锚定蛋白可控制血清素传入到CPG的轴突布线。SCI后Semaphorin7A缺失使血清素表达模式改变，导致血清素在腰髓中异位靶向，并且补偿机制失效，小鼠运动能力恶化。（2）来自肌肉、关节和皮肤的感觉传入可影响CPG的运动传出，使之适应外部环境的变化。如行走时地面的不平可能会通过感觉反馈影响CPG的传出，调整步态以适应不同的行走地面。DiRusso等研究发现在支撑、抬起、屈曲和着地四个不同步态阶段中，CPG与不同感觉机制相互作用，共同决定步态调整。有研究切断感觉反馈并记录“虚拟”运动模式，发现这些“虚拟”运动模式与原生运动模式有很强的相似性，但在频率、节律和相位上存在一些区别。这些区别表明感觉传入在一定程度上可以
SCI后CPG的改变
SCI后CPG的神经病理性改变 SCI对CPG的功能造成深远影响，主要体现在神经元损伤、神经通路断裂、反应性胶质细胞增生和神经递质及受体变化等方面。SCI可能导致直接受损的脊髓区域中的神经元遭受不可逆的损害和过度敏感化，如细胞体的损毁、轴突的断裂、突触连接的丢失以及中央敏化状态，这些变化影响到CPG的结构和功能完整性，直接减少了CPG网络的活动性和调控能力，导致原本由CPG控制的节律性运动模式受到干扰或完全丧失。其次，损伤常导致重要的上行和下行神经通路断裂，这影响了大脑与CPG之间的通信。例如，控制行走的CPG位于脊髓的腰段，而其接收的部分控制信号来源于大脑。当SCI阻断这些神经通路时，CPG虽然在某种程度上保持自主生成运动模式的能力，但其生成的运动可能不再具有以往的协调性或适应性，因为上行的感觉传入和下行的调控指令受阻。损伤还可能导致脊髓中CPG之间的横向连接中断，这些连接对于不同CPG之间的协调和信息共享至关重要。其断裂可能导致下肢某些身体部位的运动与其他部位不同步。再者，损伤后通常会触发胶质细胞的增生反应，尤其是星形胶质细胞和小胶质细胞。这些胶质细胞的过度活化和增生可能导致瘢痕组织的形成，进一步物理隔离和功能阻断了残存的神经元和神经纤维，加剧了CPG功能的丧失。最后，损伤还可能引起神经递质系统的变化，包括递质浓度、受体表达和敏感性的改变。这些变化影响神经元的兴奋性和抑制性平衡，从而影响CPG的节律产生能力。例如，Kondratskaya等研究发现SCI小鼠血清素的路径损伤会导致控制下肢运动的CPG响应性降低，CPG对血清素的敏感性增加，较低浓度（10~15μM）的血清素可诱发虚拟行走，这可能与损伤后特定血清素受体亚型表达的改变有关。
SCI后CPG的神经可塑性变化 尽管SCI可能导致从脑到脊髓中CPG的主要神经通路断裂，但是CPG自身的自主活动潜力和对损伤后环境的适应性，仍然可以支持一定程度的运动功能恢复。CPG的可塑性主要体现在神经元可塑性（突触重塑和神经再生）和神经网络功能重组。在受伤后，CPG内部的神经元可以通过改变突触连接的强度和数量，调整其功能以适应新的生理状态。vandenBrand等使用电化学神经假体和机器人康复技术促进大鼠皮质投射的重塑，影响突触的形成和数量，这种突触可塑性允许CPG重组其内部网络，最大限度地恢复或维持其功能，使大鼠后肢自主运动恢复。此外，虽然成人中枢神经系统的再生能力有限，但CPG可以在轴突再生的基础上通过功能重组来适应新的运动需求。
Squair团队将完全SCI小鼠胸髓中特征神经元（表达Vsx2、Hoxa7和Zfhx3的神经元）的横切轴突引导至腰髓后，可促使特定的神经元亚群的轴突再生并恢复了小鼠的行走能力。这可能是再生轴突直接或间接地与CPG中的神经元建立联系，恢复或增强CPG的节律生成能力。在神经网络功能重组方面，Benthall和Laliberte两个团队研究发现，SCI后由于网状脊髓神经元轴突无法再生，本体脊髓神经元可在中继网状脊髓下行驱动信号的基础上，建立或激活由剩余本体脊髓神经元组成的回路，调节CPG，支持运动功能的恢复。Harnie等研究发现即使是脊髓完全横断的猫，由于CPG的存在使得即使在没有大脑信号的情况下，脊髓神经网络仍然保持相对完整，当进行非特定训练时，脊髓内本体神经网络重组并与来自肢体的感官反馈相互作用，使脊髓感觉运动回路兴奋性恢复，促进猫的站立和步行功能。
CPG在SCI康复中的作用
SCI后，CPG的激活与调控是关键的疗法方向。机械辅助训练、电刺激疗法和脑机接口与生物反馈疗法等通过CPG仍有可能恢复或部分恢复患者的运动功能。机械辅助训练提供持续和重复的运动模式，有助于强化与CPG相关的神经通路，促进突触可塑性，加强CPG网络内的突触连接；训练中的感觉反馈可实时调整运动传出，并与运动指令整合增强运动学习和适应能力，调节CPG。电刺激疗法直接将电脉冲作用于脊髓，以电信号的形式激活CPG，增强脊髓运动回路的兴奋性。基于生物反馈的脑机接口技术使用大脑信号控制外部设备，常与视觉或感觉反馈相结合，患者不仅可自主调节大脑活动，加强运动控制和运动皮层的可塑性，还可提高大脑皮层的激活度，刺激神经通路并促进CPG相关运动网络重组，恢复运动功能（图2）。因此，CPG神经元在SCI下肢康复中的作用不仅限于产生和维持节律性运动模式，还包括增强神经网络的可塑性，整合感觉输入，恢复中枢与外周神经系统的连接，调节神经信号的传递，促进神经修复和再生。这些功能使得CPG神经元在SCI下肢康复中成为一个关键的治疗靶点。
机械辅助训练 机械辅助设备如跑步机和机器人外骨骼设备可提供稳定和持续的运动模式，帮助患者在安全的条件下进行步行训练。这些设备通过物理支持和运动引导，促进患者在有限或无运动能力的情况下进行辅助训练，以此激活CPG。Duysens等认为，在跑步机训练的动物中看到的大部分功能恢复可能是脊髓中生成中间神经元引起反射途径改变的结果。这表明对脊髓的感觉传入进行阶段性定时激活可能有助于重新配置脊髓网络，使它们能够产生适时的节律性运动。Kobravi等对SCI大鼠进行无支撑和有支撑两种不同类型的跑步机训练，发现对CPG的传入信号越多，CPG的激活程度越高，在无支撑跑步训练时，肢体与地面的更多接触增加了感觉反馈的传入，可更大程度地促进大鼠运动功能恢复。Delivet-Mongrain等将猫的T10水平大面积双侧挫伤后，进行5周的跑步机训练，随后完全切断T13脊髓，发现伤后24~72h内双侧后肢表现出显著的运动能力，他们认为跑步机训练可能促进了脊髓中腰部运动神经网络的恢复，当T13被切断后能够迅速地利用已恢复的腰部运动神经网络来控制后肢的运动，表现出显著的行走能力。
综合以上相关研究，跑步机训练使下肢随跑步机带动进行运动。这种稳定、连续性和周期性运动通过机械刺激反复引发脊髓的感觉输入，即使上位神经中枢功能受损，仍能通过反射性回路间接激活CPG和诱发脊髓内的步态节律。但CPG激活主要依赖于外部节律性机械刺激，主动参与度较低；运动模式相对单一，难以灵活适应复杂步态需求，因此限制CPG在多样性运动模式下全面激活。Dillenseger团队将运动疗法和感觉反馈应用于完全SCI的猫，可支持损伤后CPG的重组以及脊髓控制回路的适应，具体为改变突触连接的数量、大小和分布，促进下行神经纤维侧支生长，创建迂回神经回路到达脊髓，利用本体脊髓束传递指令，进而诱导节律性活动。在机器人辅助训练方面，Fleerkotte等发现机器人辅助步态训练在增加训练强度和总持续时间的同时，保持生理步态模式，增强与正常运动相关的传入反馈，激活腰骶脊髓的CPG，更大程度上改善急性期SCI患者的步行距离、下肢肌力和行走功能独立性。Ghobrial等使用混合辅助肢体外骨骼通过
电刺激疗法 电刺激疗法作为SCI后常见的神经调控技术之一，包括脊髓电刺激和神经肌肉电刺激等，脊髓电刺激通过刺激颈膨大或腰膨大部位的神经，激活CPG促进上肢或下肢节律性运动的产生。神经肌肉电刺激则将电脉冲直接激活肌肉或神经，以模拟CPG产生的自然信号，帮助控制肌肉的收缩和放松，这种刺激可以强化CPG的传出，促进受损神经通路的功能恢复。国内外已有多篇研究报道了电刺激改善SCI患者感觉和运动功能，Dimitrijevic等学者对完全SCI患者腰部脊髓后根施加5~9V，20~60Hz的电刺激，随着诱发运动的刺激频率升高，产生节律性活动的频率上升。Baumbauer等对大鼠T2节段脊髓横切后，发现适当强度（20V），中等频率（0.5~5Hz）的固定间隔电刺激可与CPG同步，有效逆转变量刺激导致的学习障碍。Smith等研究发现CPG回路的激活依赖于持续的和非短暂的兴奋性传入，如脊髓电刺激和
Rowald及其同事通过个性化计算模型预测、术中精准刺激靶点验证，设计了一套特异性的硬膜外脊髓电刺激方案，通过刺激腰骶段中参与腿部和躯干运动的所有背根，在模拟或激活CPG的基础上，选择性地激活目标肌肉，重现自主的肌肉激活模式和运动学响应，实现了对多种运动活动（站立、行走、骑车和游泳等）的恢复。随着研究的不断深入，Lou的团队为避免神经肌肉刺激时电极偏移而激活其他肌肉或导致肌肉疲劳的问题，对T9节段不完全SCI大鼠的T12中线右侧CPG进行脊髓内微刺激，这种刺激方法基于长短期记忆网络建立了刺激强度与关节角度相互匹配的模型，还通过迭代学习控制，利用错误信息调整刺激参数，提高了速度和控制精确度，这一刺激方法使用少量电极即可实现SCI大鼠后肢的完整节律交替运动。Shen的团队也做了类似的研究，他们利用脊髓内微刺激确定脊髓中CPG位点的空间分布格局以及诱导CPG网络产生协调作用的信号调控模式，实现了单点控制策略，减少了刺激电极的数量；还可控制神经网络节律性运动，加速康复进程；这种方法反映了双腿在不同刺激极性作用下的互补性，提高了治疗效率。此外，Minassian等另外发现对T3节段完全SCI患者施加硬膜外电刺激后，不仅可有效激活CPG，使患者下肢产生节律性和左右交替运动，还可使部分保留区向下延伸至T7节段。随着科技的发展，人工智能（AI）深入到患者的各类治疗中，Vallverdú团队通过模拟激素的功能信号特性，将激素调节机制集成到AI模型中，基于激素计算原则，通过CPG神经网络的总线协调脊髓和肌肉的电刺激，管理多维信息并协调多个并行任务，提高完全SCI患者的神经康复效果。
脑-机接口和生物反馈疗法 脑-机接口和生物反馈疗法是通过提供精确的电刺激和解码大脑意图来促进CPG的活动，并且生物反馈实时反映患者的生理状态，使患者能更好地控制自己神经反应的综合技术。Wagner团队利用可置入的脊髓电刺激神经技术，采用实时反馈闭环系统和配置时空刺激序列，精准地协调刺激时序与意图动作，在一定程度上激活CPG，重新建立了SCI患者在地面行走过程中对瘫痪肌肉的适应性控制，患者甚至可在无需脊髓电刺激的情况下行走或骑自行车。Cui团队先后进行了两项研究，他们先制定了一种脑机接口系统与下肢机器人相结合的短期训练方案，该方案将与运动意图相关的
随后，他们进一步利用公开的大鼠SCI实验数据，基于复杂系统理论建立了SCI区域微环境中生长因子和抑制因子浓度演化的动力学模型和微观神经元生长动力学与宏观运动功能恢复之间映射关系的模型，发现这种双向刺激在激活和改变CPG可塑性的基础上，改善了完全SCI患者损伤区域的微环境，诱导轴突生长，促进下肢运动功能恢复。Lorach团队基于大脑-脊髓接口（BSI）技术，通过大脑皮质电图（ECoG）识别出与试图移动下肢各关节相关的神经信号特征，针对特定的下肢肌肉群优化配置椎管内电刺激的电极组合和刺激参数，并与CPG协同工作以精确调节相应肌肉的活动，使SCI患者能够自然地站立、行走、上下楼梯，甚至在复杂地形上行走。最近，Taccola团队基于脑机接口技术建立了新型皮质脊髓平台，这种平台具有用于选择性激活运动皮质点状刺激的接口和独立电极的硬膜外多电极阵列，能够用动态刺激刺激脊髓，增强脊髓中间神经元的兴奋性和响应性，间接激活CPG，增强脊髓内侧神经元对残存的脑源性控制的反应性，从而弥补由于与脑部结构的部分断连和/或神经元功能障碍导致的运动传出受损。
总体来说，这些技术在传统物理治疗无法取得显著进展的情况下，使SCI患者能够更有效地利用残余的神经功能，最大化地激活和调控CPG，更有效地促进下肢运动恢复和改善生活质量。但这些技术也存在局限性。脑-机接口技术：①需要从复杂的脑电图或其他神经信号中精确解码运动意图，由于神经信号的复杂性和解码技术的误差，可能导致运动控制的不稳定或不准确；②侵入性设备（如脑内植入电极）虽然提供更高精度信号采集，但其手术风险和长期使用的安全性是重大挑战；非侵入性设备（如EEG帽）尽管安全性高，但信号质量和解码精度低，限制应用效果；③需要时间适应和学习，找寻个体化学习曲线，对SCI患者相对困难且学习效果因人而异。基于以上，精进解码技术和长期使用保持高效且稳定的性能，侵入性技术涉及的伦理问题、患者的隐私和对健康的影响，开发更灵活、更智能算法以适应个体化需求，均是脑-机接口技术未来必须面对的挑战。生物反馈疗法：①反馈时效性和精确性存在不足，难以快速做出有效神经反应调整；②依赖主动参与，损伤严重患者缺乏足够肌肉控制和神经功能以有效利用反馈信息，可能限制疗效；③反馈形式单一，集中在少数指标（如肌电、心率、脑电等）反馈，无法全面反映综合生理状态，限制对CPG的全面调控。因此，多模态反馈集成以提供全面和精确的反馈信息，提升实时性与便携性，跨学科合作与其他技术整合可能均是生物反馈疗法的未来方向。
总结与展望
综上所述，CPG在SCI后下肢运动功能的恢复中发挥着至关重要的作用。这种神经回路即使在没有感觉传入的情况下也能产生节律性的运动模式，机械辅助训练、电刺激疗法、脑-机接口和生物反馈疗法等这些干预措施可以从外周、脊髓和大脑层面激活CPG，增强中枢神经系统的可塑性，促进神经通路的重组，改善SCI患者的下肢运动能力。未来研究应整合尖端技术和个性化康复策略的多学科方法，精确锁定和激活CPG，进一步提高SCI患者康复效果。结合CPG激活技术，探索新型生物材料和神经再生技术，包括神经支架、基因治疗和干细胞移植等，进一步促进受损神经的再生和功能恢复；促进神经科学、康复医学、工程学和信息技术等多学科的合作，加速基础研究向临床应用的转化；开发整合多模态技术的康复设备和平台，研究不同干预手段之间的协同作用，在多个层面（外周、脊髓、大脑）同时激活CPG；制定基于个体神经损伤特征、功能状态和康复需求的个性化康复方案，利用AI和大数据分析技术，精准评估每位SCI患者的损伤程度、CPG功能状态和潜在恢复路径，从而选择最适合的康复方案；开展长时间随访研究，评估多种干预措施在不同时间段（短期、长期）对下肢功能恢复的影响。重点评估康复训练的持久性效果和对生活质量的影响，并探索如何在康复结束后维持或增强训练效果。
来源：中国脊柱脊髓杂志2024年第34卷第10期
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