作者：徐伟胜，王纪鹰，林福清，同济大学附属第十人民医院疼痛科；赵璇，同济大学附属第十人民医院麻醉科

糖尿病(diabetes mellitus， DM)是一种以血糖升高为特征的代谢性疾病，往往伴有严重的代谢综合征。糖尿病周围神经病变(diabetic peripheral neuropathy， DPN)作为糖尿病最常见的并发症，其患病率高达50%。临床常表现为肢体远端对称性疼痛(灼烧、针刺或电击样疼痛)、袜套感、麻木、蚁爬等感觉异常。这不仅增加足部溃疡的风险，甚至导致下肢截肢，严重降低了患者的生活质量以及带来沉重的经济负担。

DPN的发病机制尽管仍未完全阐明，但一致认为与高血糖、脂代谢紊乱和胰岛素异常所导致的代谢途径失调，进而引发一系列氧化应激、炎症信号增强、线粒体功能障碍和神经细胞受损等有关。DPN诊断是排他性的，并结合临床症状、多伦多评分量表以及肌电图来进行诊断。大约50%的患者无症状，呈隐匿性神经受损，加之对此病不了解，又无血清指标可以早期筛查，依靠目前这种诊断方法通常是在不可逆神经损伤已经发生时才诊断出来。

近年来，随着代谢组学发展，越来越多代谢产物被发现与DPN相关。目前代谢组学的研究方法主要包括核磁共振氢谱、液相色谱-质谱和气相色谱-质谱。核磁代谢组学方法样品前处理程序简单，但含量低的代谢物无法检测；而质谱代谢组学方法样品前处理程序复杂，但可以检测到更多的代谢物，因此目前有更为广泛的应用。尽管有研究提出新的诊断手段，但仍未应用于临床。

氨基酸、糖、脂代谢相互联系、相互影响，部分氨基酸有生成神经递质、抗氧化、促进血管生成等作用，缺乏氨基酸会导致机体代谢障碍，故认为氨基酸代谢的异常变化可能与DPN密切相关，进而成为研究的新靶点。氨基酸作为重要营养物质，很大程度受饮食影响，在调整饮食的同时，监测血清氨基酸浓度，限制或补充相关氨基酸，可能成为DPN新的诊疗方法。

1. 不同结构氨基酸代谢紊乱与DPN关系

1.1 碱性氨基酸与DPN

碱性氨基酸主要包括精氨酸、组氨酸和赖氨酸。L-精氨酸是一氧化氮(NO)合成的底物，具有维持体内葡萄糖稳态，提高胰岛素敏感性，并抑制糖尿病引起的氧化应激等作用，能够通过NO改善血管舒张反应。不对称二甲基精氨酸由精氨酸甲基化产生，会产生胰岛素抵抗，抑制NO生成等与精氨酸相反的作用。

由于DPN的发病机制涉及到氧化应激和微血管病变，故精氨酸可能对DPN的诊治有很大作用。一项纳入58名糖尿病患者(30名为DPN患者)和26名健康志愿者的研究，发现糖尿病患者的血清不对称二甲基精氨酸水平显著高于对照组，但是差异在有神经病变和无神经病变的糖尿病患者之间没有统计学意义。这是首次研究不对称二甲基精氨酸与DPN之间的关系，但是样本量较小，未区分糖尿病类型，且糖尿病患者合并其他疾病，这些因素可能对结果产生影响。

随后有研究对100名DPN患者和50名正常受试者进行L-精氨酸代谢的测定，此研究较先前扩大了样本量，排除其他疾病和吸烟的干扰，且患者都为2型糖尿病。结果证实，DPN患者血浆中硝酸盐、亚硝酸盐、3-硝基酪氨酸、s-亚硝基硫醇、不对称二甲基精氨酸都升高，精氨酸酶活性降低。这些涉及精氨酸代谢的调节产物测定可用于DPN患者病情的监测和治疗效果的评估。

Ganz等在既往研究的基础上，进一步将年龄和BMI相匹配，同时排除了胰岛素使用的干扰，发现2型糖尿病患者(n=105)血清精氨酸较正常对照组(n=137)降低，而血清不对称二甲基精氨酸升高。进一步开展队列研究对2型糖尿病患者进行平均6.5年的随访，发现低浓度精氨酸和高浓度不对称二甲基精氨酸可以预测DPN。监测2型糖尿病患者的血清精氨酸浓度，或将有利于DPN的筛查及早期诊断，但此研究未统计糖尿病患者具体降糖药物，而这可能对血清精氨酸浓度产生影响。

组氨酸具有咪唑功能团，是组胺的前体，可以清除活性氧类以达到抗氧化和抗炎的作用，同时组胺又是一种参与调节疼痛和神经源性炎症的神经递质，其缺乏可能促进痛性糖尿病周围神经病变(painful diabetic peripheral neuropathy， PDPN)的发展。目前DPN中对组氨酸和赖氨酸的研究较少，既往有研究发现PDPN大鼠的大脑内L-组氨酸和L-赖氨酸降低，该研究从中枢系统创新性探索PDPN的氨基酸代谢，表明组氨酸和赖氨酸可能与PDPN密切相关。未来可以进一步研究其具体的作用机制，但由于动物模型与人体疼痛有所区别，且测定脑组织的氨基酸代谢不适用于临床DPN患者，血清、尿液等样本测定更适用于临床，这需要进一步在临床试验中进行验证。

1.2 酸性氨基酸与DPN

酸性氨基酸有谷氨酸和天冬氨酸。两者作为脊髓后角兴奋性氨基酸，具有传递伤害感受性信息的重要作用。谷氨酸介导的兴奋性毒性与神经损伤可能和糖尿病周围神经病变有关。高血糖引起的线粒体功能紊乱可通过谷氨酸进一步增强。过量的谷氨酸释放和谷氨酸受体的激活对神经元有害，但也有证据表明Ⅱ组代谢型谷氨酸受体参与DPN的信号通路，可防止周围神经系统的细胞损伤，这使其可能成为治疗DPN的一个重要靶点。

Doty等通过多组学分析，发现谷氨酸和天冬氨酸代谢紊乱在DPN神经元功能障碍中产生重要作用，与正常对照组相比，N-乙酰天冬氨酸、天冬氨酸、谷氨酸和谷氨酰胺在DPN患者的背根神经节中显著降低，其中N-乙酰天冬氨酸下降最显著。但DPN患者样本量只有5例，背根神经节中的谷氨酸和天冬氨酸降低是否足以导致DPN的进展尚不能定论，且与谷氨酸升高在脊髓背角促进疼痛发展的普遍观点相悖，未来需要进一步加大样本量及相关研究进行探索。

1.3 非极性疏水性氨基酸与DPN

非极性疏水性氨基酸主要涉及支链氨基酸(缬氨酸、亮氨酸和异亮氨酸)、苯丙氨酸和色氨酸。循环支链氨基酸浓度升高与胰岛素抵抗的严重程度之间存在正相关。背根神经节中支链氨基酸分解代谢缺陷通过触发炎症，促进了疼痛超敏反应，而支链氨基酸分解代谢修复后疼痛有所减轻。血清氨基酸测定结果显示，合并为支链氨基酸的缬氨酸、亮氨酸和异亮氨酸在建立DPN小鼠模型12周后均增加了2倍以上，该研究还发现血清酪氨酸和组氨酸随着DPN的发展而增加，但缺乏相关讨论。

高浓度的苯丙氨酸抑制多巴胺或去甲肾上腺素合成，同时生成假性神经递质苯乙醇胺和羟苯乙醇胺，进而损害神经系统。同时也会引起维生素B12减少，而维生素B12是目前DPN的治疗药物之一，这表明苯丙氨酸浓度升高可能与糖尿病神经病变损伤有关。色氨酸是神经递质5-羟色胺的合成前体，5-羟色胺是大脑内单胺类神经递质，与镇痛作用密切相关。

在PDPN发生的过程中，模型大鼠脑内L-色氨酸、L-组氨酸和L-酪氨酸被下调，表明脑内氨基酸代谢障碍可能通过减少镇痛神经递质而导致PDPN的发生。这与上述既往研究中DPN小鼠血清酪氨酸和组氨酸增加有所冲突，这可能与不同动物类别、不同组织有关，血清与其他组织中氨基酸浓度变化是否一致以及相互之间的联系，需要进一步研究探索。

1.4 极性中性氨基酸与DPN

极性中性氨基酸主要包括半胱氨酸、丝氨酸和酪氨酸。同型半胱氨酸是半胱氨酸和蛋氨酸代谢过程中重要中间产物。血浆中同型半胱氨酸水平升高被认为与血管内皮功能障碍、炎症反应、胰岛素抵抗有关，可诱导氧化应激，具有细胞毒性作用，并且能够抑制NO的产生。一项Meta分析共纳入603名DPN患者和687名健康志愿者，发现血清同型半胱氨酸水平升高与DPN发生和进展的风险呈正相关，提示血清同型半胱氨酸水平升高是DPN发生发展的独立危险因素。

丝氨酸与甘氨酸可以相互转化，密切相关，L-丝氨酸是甘氨酸受体的一种激动剂，因此被归类为抑制性神经递质。可降低神经元的兴奋性，促进神经干细胞的增殖，通过激活甘氨酸受体来减轻谷氨酸神经毒性并抑制炎症因子的释放，具有神经保护作用，丝氨酸降低导致脱氧鞘脂升高，从而促进DPN的发生。有研究表明胰岛素抵抗或缺乏可导致糖尿病小鼠丝氨酸稳态异常，驱动体内丝氨酸和甘氨酸降低，促进DPN的发展。

牛磺酸由半胱氨酸和蛋氨酸形成，具有抑制胰岛素抵抗和抗氧化应激的作用，也可以抑制炎症因子的产生与释放，调节钙离子稳态，预防谷氨酸介导的神经损伤。Pop-Busui等发现，DPN大鼠神经内膜血管中牛磺酸的减少促进DPN的发展；刘琼发现，血清牛磺酸和精氨酸浓度在DPN小鼠中明显下降。两者结果一致，但是牛磺酸减少的机制并未明确，其与DPN的因果关系也有待进一步研究。

2. 调控氨基酸代谢治疗DPN

由于目前对于DPN的治疗尚无效果特别明确的方法，上述结果表明氨基酸可能参与DPN的发生发展，众多研究将其作为治疗靶点。鉴于低精氨酸可以预测DPN，故对其研究最为丰富，多项研究探索其作为新治疗方法的可能性。动物实验发现L-精氨酸可拮抗DPN的多元醇代谢途径，并改善糖尿病大鼠坐骨神经组织的血流灌注，表明精氨酸对糖尿病大鼠的坐骨神经损伤有特定的保护作用。

Jude等对30名DPN患者分别给予L-精氨酸和安慰剂，发现精氨酸治疗3个月后足部的内皮功能、经皮氧分压及临床神经病变并无改善。一项动物实验发现腹腔注射L-精氨酸可增加背根神经节中一氧化氮和降钙素基因相关肽，从而改善DPN大鼠机械性痛敏。此外，将L-精氨酸溶于生理盐水口服延缓了DPN小鼠行为学和组织学改变的发展，支持饲料中添加精氨酸可能对DPN的发生发展有预防作用。

另有研究发现，补充L-精氨酸可以通过使血浆NO浓度正常化和提高血浆胍丁胺(具有神经保护、抗焦虑和抗抑郁的作用)浓度来预防DPN大鼠的机械性痛觉过敏和异常热痛。富含精氨酸的艾塞那肽使DPN大鼠血糖水平降低的同时，可以减轻神经性疼痛，并且具有逆转糖尿病大鼠坐骨神经髓鞘损伤和退行性改变的能力，这为PDPN提供了新的治疗机会。

目前对于精氨酸治疗DPN的研究主要集中在动物实验阶段，可通过不同途径进行补充，且治疗效果均确切。但动物模型与人体有巨大差异，且目前DPN模型以1型为主，而临床以2型DPN患者居多，加之动物与人饮食有所区别，精氨酸是否可以应用于DPN患者的治疗需要进一步进行临床试验进行验证，也可对DPN现有疗法治疗前后的不同组织精氨酸浓度是否改变进行相关研究。

一项随机对照试验证明，在伴有代谢综合征的肥胖女性患者中补充组氨酸可以抑制炎症和氧化应激，虽然DPN的发病机制与两者有关，但补充组氨酸是否影响DPN目前尚无相关研究。既往研究表明大鼠大脑内组氨酸降低促进PDPN的发展，而代谢综合征是2型糖尿病周围神经病变的主要危险因素，未来进行组氨酸与DPN的相关研究以及补充组氨酸治疗DPN或许有重要意义。

神经末梢谷氨酸清除和灭活的唯一途径是通过突触间隙的兴奋性氨基酸转运体来实现的。脉冲射频神经调控已用于治疗疼痛多年，一项研究表明其能减轻DPN小鼠痛觉过敏和异位疼痛，这一作用可能与抑制脊髓释放谷氨酸以及影响谷氨酸受体的活性有关，从而减弱脊髓背角的痛觉敏感性，提供中枢敏化。脊髓电刺激可以减轻DPN大鼠的神经痛，可能涉及的机制与上调脊髓胶质细胞中的谷氨酸转运体-1和谷氨酸-天冬氨酸转运体基因的表达有关，同时抑制N-甲基-D-天冬氨酸受体的激活，从而起到灭活和清除神经末梢释放的谷氨酸作用。

郝宏铮通过小鼠实验发现DPN小鼠血浆中色氨酸浓度显著降低，苯丙氨酸浓度升高，这与先前研究结果一致。而后经过中药木丹颗粒治疗，DPN小鼠的神经传导速度明显改善且伴随血浆色氨酸浓度升高，苯丙氨酸浓度下降。杨彧发现了血浆同型半胱氨酸在DPN患者中明显升高，但是可通过增加糖尿病患者体内维生素B12和叶酸水平，来降低血浆同型半胱氨酸的水平，进而延缓DPN的发生与发展。袁志新等进一步用维生素B12的衍生物甲钴胺和抗氧化剂α-硫辛酸治疗DPN患者后，发现在改善临床症状和神经传导速度的同时也降低了同型半胱氨酸。

Handzlik等发现DPN小鼠丝氨酸明显降低，给小鼠喂食不含丝氨酸的饲料12个月后发现丝氨酸缺乏驱动了神经病变的发生发展，DPN小鼠补充丝氨酸后，可以减缓DPN的进展，但目前缺乏丝氨酸治疗DPN的相关机制研究。给DPN小鼠口服牛磺酸8周后，证明牛磺酸通过抑制小鼠大脑中核因子κB(增强炎症反应)表达，增强抗氧化应激因子Nrf2和H0-1表达来改善DPN。通过中药六味络痹颗粒治疗后血清牛磺酸和精氨酸浓度可显著提高，同时DPN小鼠神经传导功能障碍有所改善，表明两者可以作为DPN的生物标志物。

3. 总结与展望

随着代谢组学技术进步，氨基酸代谢紊乱与DPN的相关性越来越被重视。本文总结了近年来相关研究进展，血浆精氨酸、谷氨酸、支链氨基酸、同型半胱氨酸、丝氨酸、色氨酸、组氨酸和牛磺酸的浓度在DPN模型动物或患者明显异常，这些氨基酸可能作为DPN的潜在生物标志物和治疗靶点。甘氨酸、丙氨酸、苏氨酸等氨基酸浓度在DPN中有所改变，但未被具体讨论。

目前没有一个动物模型能完全模拟人类的状况，DPN动物模型和临床之间的差异或许可以解释为什么在动物模型中成功的治疗方法未能转化为临床应用。氨基酸、糖、脂肪酸代谢密切相关，血浆氨基酸浓度改变与DPN的因果关系以及氨基酸代谢紊乱在DPN发生发展的分子机制目前还不清楚。根据研究目的或对象的不同，代谢组学又分为靶向与非靶向代谢组学。其中，靶向代谢组学检测的是某类或某几类代谢物；而非靶向代谢组学能够尽可能检测出多的代谢物，但只能提供代谢物的相对含量信息，无法获得某一代谢物的具体含量。

未来需要进一步研究不同组织的氨基酸代谢情况，结合动物和临床试验，从非靶向和靶向两大方面充分了解氨基酸代谢紊乱在DPN中的发病机制作用，为临床诊疗提供新的方向。

来源：徐伟胜,王纪鹰,林福清,等.氨基酸代谢紊乱在糖尿病周围神经病变中的研究进展[J].同济大学学报(医学版),2024,45(04):585-590.

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