作者：姬宁宁，夏明，上海交通大学医学院附属第九人民医院

《中国带状疱疹诊疗专家共识 (2022 版)》和《带状疱疹后神经痛诊疗中国专家共识》指出，PHN 的治疗主要是镇痛，目的是尽早有效地控制疼痛，缓解伴随的睡眠和情感障碍，提高生活质量。通常使用VAS 或NRS 评分对疼痛进行评价，治疗后疼痛评分较基线降低≥ 30% 即认为临床有效，降低≥ 50% 即为明显改善。

治疗手段包括药物治疗、微创介入、针灸、物理康复等。就药物治疗而言，一项对于美国2010～2014 年间用药的统计研究显示，阿片类药物是PHN 最常见的初始治疗处方 (21.6%)，之后是加巴喷丁(gabapentin) (15.1%)、非甾体抗炎药 (NSAIDs) (8.9%)、利多卡因 (lidocaine)贴片(8.3%)、普瑞巴林 (pregabalin) (3.3%)、三环类抗抑郁药 (TCAs) (2.5%)、辣椒素(capsaicin) (< 1%)。

1. 一线治疗药物

目前指南推荐的一线治疗用药，包括α2-δ 电压门控钙离子通道调节剂（加巴喷丁和普瑞巴林），作为5-羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂的三环类抗抑郁药（阿米替林、去甲替林、地昔帕明和氯米帕明），以及5% 利多卡因贴片。它们都有着各自的特点和适用范围。

（1）钙离子通道调节剂：加巴喷丁和普瑞巴林以电压门控钙离子通道 (voltage-gated calcium channel,VGCC) 的α2-δ 亚基作为靶点，进行特异性结合，通过抑制神经元钙内流来抑制神经元兴奋，抑制痛觉过敏和中枢敏化。两个药的不良反应相似，主要为头晕和嗜睡。加巴喷丁作为第一代钙离子通道调节剂，呈非线性药代动力学特征，疗效存在封顶效应；但普瑞巴林作为第二代钙离子通道调节剂，呈线性药代动力学特征，疗效不存在封顶效应，生物利用度≥ 90% 。

此外，为了进一步提高药物的药效、镇痛持久性、降低毒性、提高安全性，近些年第三代钙离子通道调节剂被开发出。2019 年日本研发的美洛加巴林(mircogabalin) 上市，其与α2-δ 亚基结合后的半衰期要长于加巴喷丁和普瑞巴林，具有更强和持久的镇痛效果（Chen 等. 2021）。

有动物实验表明，美洛加巴林虽然改善了小鼠的胰腺癌疼痛，但是也增加了恶性肿瘤风险（Itaya 等. 2023）。我国研发的1 类新药克利加巴林 (crisugabalin)针对PHN 的三期临床 (NCT05140863) 效果良好，目前已获批用于PHN 的治疗。克利加巴林具有创新并三环笼状结构，提升了分子刚性的同时，对α2-δ 亚基具有更高的靶向性与靶点结合力，靶点结合力是普瑞巴林的23 倍。

在多种动物实验中的NOEAL 暴露量均展示出了远高于临床拟用剂量（20 mg，每日2 次）暴露量的安全窗（Chen 等.2023）。相较于普瑞巴林，克利加巴林在大鼠中镇痛起效剂量和引起中枢不良反应的剂量之间也存在更大安全窗，可以直接以有效剂量起始治疗，无需滴定，使用更便捷。

（2）三环类抗抑郁药：三环类抗抑郁药通过阻断突触前膜去甲肾上腺素和5-羟色胺的再摄取，阻断电压门控离子钠通道Nav1.8、Nav1.9 和α 肾上腺素受体，调节疼痛传导下行通路，发挥镇痛作用。但临床最常用的阿米替林，具有心脏毒性，有缺血性心脏病或心源性猝死风险的病人应避免使用，同时青光眼、尿潴留、自杀等高风险病人也需慎用。

（3）5% 利多卡因贴片：利多卡因通常被认为通过作用于无髓鞘C 纤维和有髓鞘Aδ 纤维上的电压门控钠通道，稳定神经元膜电位，从而减少异位放电。相比于加巴喷丁类药物和抗抑郁药物，局部5% 利多卡因贴片的安全性和依从性更好，更适合老年人和体弱者。由于局部给药，可以避免因口服引起的全身不良反应，如头晕、嗜睡、肾损伤等。

一项为期4 周的临床试验显示，与普瑞巴林相比，利多卡因的起效时间更快，出现治疗效果的时间中位数为2 天，远早于普瑞巴林的16 天，且疼痛评分 (W-NRS) 下降更快 。此外，有研究表明使用5% 利多卡因贴片不仅可以很好地缓解疼痛，而且使用3 个月后能使疼痛区域面积减少66%（Casale 等.2014）。5% 利多卡因贴片的不良反应多为局部反应，如短暂瘙痒、红斑、皮疹、水肿等。对于伴有癌症等慢性病的病人，不良反应小的5% 利多卡因贴片将是更好的选择。

2. 非一线药物

除了上述药物外，一些其他的药物也常常被用作二线或者三线治疗。阿片类镇痛药一度被作为二线用药，但研究表明阿片类药物治疗神经病理性疼痛和PHN 的证据不足（McNicol 等. 2013）。国际疼痛学会将强阿片类药物（羟考酮、吗啡）推荐为三线用药，弱阿片类药物曲马多作为5-羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂，推荐为二线或三线用药。辣椒素作为疼痛和温度感受受体TRPV1 的激动剂，能诱导感觉神经元去极化，抑制皮肤的伤害性疼痛，因此8% 辣椒素乳膏也可用于PHN 的局部治疗（Derry 等. 2017）。非甾体消炎镇痛剂、草乌甲素、中药等可作为治疗PHN 的辅助用药。

此外，近些年有一些新的靶点及其对应药物也被开发用作PHN 的治疗，并进行了大量的临床试验，包括血管紧张素2 型受体 (ATR2) 拮抗剂，Olodanrigan；环氧合酶-1 (COX-1) 抑制剂，TRK-700；AP2 相关激酶1 (AAK1) 抑制剂，LX9211；羊毛硫氨酸合成酶C 样蛋白 (LANCL) 激活剂，LAT8881；NMDA 受体拮抗剂，esketamine； 神经生长因子(NGF) 抑制剂，Fulranumab。

3. 介入性治疗

在常规药物治疗效果不佳时，可采用微创介入治疗的方法，包括神经阻滞、神经调控、选择性神经毁损和鞘内药物输注治疗等。

（1）神经阻滞：神经阻滞通常指向神经节、神经束或者硬膜外腔注射局部麻醉药和（或）糖皮质激素，阻断神经传导，从而缓解疼痛。常见的方法包括星状神经节阻滞(stellate ganglion block, SGB)和硬膜外腔阻滞。有研究表明，SGB 和普瑞巴林联用，能有效降低疼痛和PHN 发病率；局部麻醉药选择罗哌卡因的效果要优于利多卡因。此外，椎旁阻滞与抗病毒药物联用，能在急性痛期间降低PHN的发病率（Kim 等. 2021）。在神经阻滞有效的前提下，可进行神经消融术，以获得更久的镇痛效果。

（2）A 型肉毒毒素皮下注射：A 型肉毒毒素(botulinum toxin-A, BTX-A) 是一种强效的神经毒素，能够阻断运动神经元和感觉神经元末梢的神经冲动，通过在受累区域的皮下注射，能够显著降低疼痛，并改善病人的睡眠状况。常见的不良反应是注射部位的疼痛，但通常在几小时内消失。

（3）经皮神经电刺激：经皮神经电刺激 (transcutaneous electrical nerve stimulations, TENS) 是一种安全的、非入侵式的使用电流缓解疼痛的手段，通过刺激下行疼痛抑制通路以及促进内啡肽分泌，起到镇痛效果。单独使用TENS 的效果存在争议，但TENS 与钴胺素和利多卡因等的联合使用，展现了良好的治疗效果。此外，TENS 被认为在HZ病人预防PHN 发生中，具有一定的效果。

（4）脉冲射频术：脉冲射频术 (pulsed radiofrequency,PRF) 是一种利用电场缓解疼痛的微创技术。在受影响的神经附近插入一根与发射器相连的针，发出电脉冲，增强5-羟色胺和去甲肾上腺素能下行通路的疼痛抑制功能。多项临床研究证明了PRF在超声或者CT 的引导下，治疗PHN 上的功效，联合治疗时能降低抗惊厥药物和阿片类药物的使用剂量。研究表明高压PRF 治疗PHN 较传统脉冲射频更具优势，原因可能与电场输出能量增加有关（Li 等. 2021）。

（5）脊髓和外周神经电刺激调控：脊髓电刺激(spinal cord stimulation, SCS) 是一种将电极植入硬膜外腔，以脉冲电流刺激脊髓神经缓解神经病理性疼痛的方法。其具体机制尚不完全清楚，推测可能通过刺激调节脊髓的γ-氨基丁酸、5-羟色胺、乙酰胆碱和内啡肽表达水平来实现的。根据《脊髓电刺激治疗慢性疼痛专家共识》和《脊髓电刺激管理慢性疼痛中美专家共识(2024)》，SCS 已成为治疗PHN 等慢性神经病理性疼痛的主流方法之一。

目前短时程SCS 已被证明对PHN 有明显的治疗效果。国内的一项对91 例带状疱疹相关性疼痛病人的治疗显示，短时程SCS 能够显著降低病人治疗后的NRS 评分，改善病人睡眠质量，并降低普瑞巴林和加巴喷丁的给药剂量。此外，一项国外荟萃分析显示，在涉及214 例病人的6 项临床研究中，41.1% 的PHN 病人在SCS 治疗后取得了显著的治疗效果，疼痛减轻超过50% 。

除了传统的SCS（刺激频率小于1200 Hz）外，强直性SCS、高频SCS（频率大于1,0000 Hz）、簇爆发式SCS 和DRG 刺激等新的刺激方法和手段也被开发出来应用于PHN 的治疗，并取得了较好的镇痛效果。更重要的是，早期的SCS 治疗被证明可以显著预防PHN 的发生。外周神经电刺激 (peripheral nerve stimulation, PNS)与SCS 相似，指将电极埋置在外周神经丛附近，以脉冲电流刺激的方法，PNS 可以刺激Aβ 纤维激活DRG 中的神经元，抑制本该通过Aβ 纤维和C 纤维传递到中枢神经系统的自发异位放电信号。一项10 例PHN 病人的研究中，70% 的病人达到了50%以上的镇痛效果（Johnson 等. 2004）。

（6）背根神经节损毁：DRG 位于脊髓椎孔之间，由众多感觉神经元胞体构成，是产生和维持PHN的关键位置。一项临床研究表明，对于PHN 病人给予阿霉素（抗肿瘤药物，低浓度可以诱导细胞坏死）损毁DRG 后，与对照组相比具有明显的镇痛效果，且效果持续6 个月，并且无明显的不良反应（Chun-jing 等. 2012）。

（7）植入性药物输注治疗：鞘内注射镇痛药治疗慢性神经病理性疼痛的治疗从20 世纪80 年代开发以来，被越来越广泛的使用，安全性和有效性也不断提高。鞘内药物输注系统(intrathecal drug deliverysystem, IDDS) 通过埋藏在鞘内的导管，使用注射泵将镇痛药物注射到PHN 病人的蛛网膜下腔，直接作用于脊髓或中枢，达到镇痛的作用。常用的药物主要为阿片类药物与局部麻醉药，如吗啡、齐考诺肽、布比卡因和芬太尼等。由于药物不需要通过体循环到达脊髓受体，所以只需要常规口服剂量的1%～3% 就能达到良好的镇痛效果，这也带来了最小的药物不良反应。

4. 新兴治疗

除了上述传统方法外，物理治疗体外冲击波疗法也被认为具有一定的治疗效果。临床常用的体外冲击波疗法包括发散式冲击波、压电式聚焦冲击波。体外冲击波疗法能刺激痛觉感受器，降低神经敏感性，提高痛阈；同时改变痛觉感受器周围化学介质的组成，抑制疼痛信息的传递；以及产生自由基，促进一些抑制疼痛的化学介质释放。

此外，近年基因疗法在神经系统疾病的治疗中取得了较好效果，展现出较好的安全性、长效性和精准靶向性，多款腺相关病毒(adeno-associated virus,AAV) 药物上市。临床上也有使用病毒载体递送抗炎因子和内啡肽等治疗神经病理性疼痛的案例，并取得了较好的镇痛效果。使用AAV 在小鼠的DRG 表达钙离子通道拮抗剂，也能够长时间有效降低小鼠的疼痛（Garcia-Caballero 等. 2016）。

来源：姬宁宁,夏明.带状疱疹后神经痛研究进展[J].中国疼痛医学杂志,2024,30(07):485-493.

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