作者：秦枭，太原钢铁（集团）有限公司总医院麻醉科；曲冬梅，罗艳，杨谦梓，上海交通大学医学院附属瑞金医院麻醉科

术后谵妄(postoperative delirium，POD)是老年患者术后常见的严重神经系统并发症，一旦发生会延长住院时间，增加医疗费用，增高病死率。POD的发病机制目前尚不明确，尚无有效的治疗手段，如何预防POD逐渐成为麻醉科医师围手术期关注的焦点。氯胺酮曾经广泛用于临床麻醉的诱导、维持以及术后镇痛，近年来研究证实其对包括抑郁在内的多种异常精神状态有积极治疗作用。

艾司氯胺酮作为氯胺酮的右旋异构体，效能强、不良反应少，但其对POD的影响尚不清楚。本文围绕这一问题进行综述，以期对临床合理使用此类药物提供依据，为临床预防POD提供参考。

1. POD的概述

POD是术后7d内急性发作的、暂时性脑功能异常。其临床表现为急性起病伴病程波动、注意力不集中、思维混乱、意识水平改变、定向障碍、记忆损伤、感知紊乱、精神激亢或迟滞、睡眠-觉醒节律紊乱等。根据临床表现主要分低活动型、高活动型及混合型。低活动型约占50%，以安静不动、沉默不语、运动迟缓、嗜睡和互动减少为特点；高活动型约占25%，以躁动、攻击、幻觉和定向障碍为特点；混合型约占25%，兼具高活动型和低活动型的部分特点。

低活动型POD临床症状不典型常被忽略，故潜在发生率可能会更高，临床研究发现漏诊率高达50%。另外，全身麻醉(简称全麻)苏醒后发生在手术室或麻醉后监护室的POD称为“苏醒期谵妄”。

POD常见于老年手术患者，在各类手术中发生率有所不同。美国国家外科手术质量改进计划(The American College of Surgeons National Surgical Quality Improvement Program，ACSNSQIP)显示，65岁以上老年患者POD总体发生率为12.0%。2011年北京协和医院针对中国POD的调查显示，65岁以上非心脏手术患者POD发生率为6.1%~57.1%，平均发病率为11.1%，部分类型手术发生率高，如开颅手术57.1%、上腹部手术18.1%、开胸手术16.3%。患者发生POD会延长住院时间，增加术后并发症和病死率，加重个人、家庭和社会负担。

研究显示，只有4%的老年POD患者在出院时完全康复，高达80%的POD患者在术后6个月或更远期仍有认知损害。术后认知功能的改变是一个连续的过程。2018年，由多学科专家组成“围手术期认知命名工作组(the Perioperative Cognition Nomenclature Working Group)”对麻醉和手术相关的认知功能改变进行了规范命名，推荐使用“围手术期神经认知障碍(perioperative neurocognitive disorders，PND)”来描述入院后至术后12个月期间发生的所有认知功能改变，并根据发病时间和严重程度分为：

①术前已经存在的认知功能障碍(neurocognitive disorder，NCD)。

②POD，发生在术后7d。

③神经认知恢复延迟(delayed neurocognitive recovery，DNR)，是指术后0~30d内排除POD的情况下出现的认知功能减退。

④术后神经认知障碍(postoperativecognitivedysfunction，POCD)，是术后30d到12个月出现的轻度和中度神经认知障碍。

以往研究提示，POD可能是POCD的潜在危险因素，两者可能是同一疾病的连续状态。由于POD与POCD均可导致远期不良结局，因此，POD的诊断和治疗对于术后远期认知功能恢复也具有重要意义。

2. 艾司氯胺酮在围手术期的应用概况

氯胺酮于1970年被美国FDA批准用于全麻的诱导和维持。在随后几年中，氯胺酮被用于多种临床情况，包括术后镇痛、急性创伤的麻醉、减少术后炎症等。2000年Berman等第1次通过临床试验证实了氯胺酮对抑郁症的治疗作用。2006年的一项双盲随机临床试验进一步证实了氯胺酮对难治性重度抑郁症患者的疗效。至此，氯胺酮作为新型抗抑郁药重新进入大众视野。

随着相关临床研究的深入，氯胺酮被誉为“整个精神疾病领域近个世纪最重要的发现”。然而，由于麻醉剂量氯胺酮存在幻觉、噩梦、欣快、兴奋躁动等精神类不良反应及成瘾风险，因此寻找其替代药具有重要意义。艾司氯胺酮是氯胺酮的右旋结构，其麻醉效力强、体内清除率高、不良反应发生率低。

研究表明，在接受低剂量艾司氯胺酮治疗的抑郁症患者中，大多数患者的抑郁症状得到了迅速和持续的改善。随后的研究证实了辅助性鼻内艾司氯胺酮治疗难治性抑郁症的疗效。2019年艾司氯胺酮被美国FDA批准用于治疗对两种或两种以上抗抑郁药物试验无效的抑郁症。然而，作为一种全麻药物，艾司氯胺酮近年来在各类手术中的应用效果却不一致。

临床试验表明，在脊柱手术中使用0.5mg/kg艾司氯胺酮作为麻醉诱导和维持药物，具有良好的安全性和可靠性，能够降低手术应激和炎症反应，促进术后认知功能恢复，且不良反应相对较少。另有研究报道，非心胸外科手术中使用小剂量艾司氯胺酮的术后精神类不良反应概率很小；亚麻醉剂量(0.2mg/kg)艾司氯胺酮复合咪达唑仑(0.02mg/kg)麻醉前给药还可降低髋关节置换老年患者POD的发生率。但麻醉剂量(>1mg/kg)的艾司氯胺酮对于围手术期的影响研究较少。

3. 艾司氯胺酮对POD的影响

氯胺酮对于POD的研究最早始于2009年。时年，美国威斯康星大学Hudetz教授开展的随机对照研究表明，全麻诱导期静脉给予0.5mg/kg的氯胺酮能使冠状动脉旁路移植手术后的POD发生率从31%降低到3%，术后CRP水平降低证明氯胺酮具有一定抗炎作用。Rascón-Martínez等的研究，术中使用0.3mg/kg的氯胺酮对老年患者眼科手术术后认知恢复更有利。然而，此后的研究发现，围手术期使用氯胺酮对于POD或认知功能的影响存在差异。例如在老年骨折手术中证实，静脉注射0.5mg/kg的氯胺酮并不会显著影响POCD的发生率。

迄今为止最大规模的相关研究是2017年发表的一项多中心、双盲、对照试验。该研究观察了心脏和非心脏大手术的老年患者术中使用氯胺酮对POD的影响。在全麻诱导后、手术开始前，将673例患者随机组，分别给予0.5mg/kg或1mg/kg的氯胺酮或同等剂量氯化钠溶液，结果显示氯胺酮既不能有效地预防POD，也无法减轻术后疼痛或减少阿片类药物的消耗量，且随着剂量增加会出现幻觉和噩梦。2021年Hollinger等的研究同样指出，麻醉诱导前给予1mg/kg的氯胺酮并不能预防术后认知功能下降和POD的发生。

此后，随着艾司氯胺酮的上市，更多的研究逐渐转为关注小剂量艾司氯胺酮对POD的作用。研究发现0.5mg/kg的艾司氯胺酮可以降低POD的发生率，联合异丙酚进行麻醉诱导还可改善血流动力学、减轻手术应激及炎症反应，缩短麻醉时间，且不良反应相对较轻。全麻诱导期给予0.2mg/kg艾司氯胺酮可减少髋关节置换术老龄患者POD的发生。择期行胃肠道肿瘤切除术的老年患者，全麻诱导期给予0.25mg/kg艾司氯胺酮，术中以0.125mg/(kg·h)的速度泵注至术毕前20min，可降低术后3dDNR的发生率，同时显著减少术中阿片类药物的总用量，减轻术后第3天疼痛的程度，但未降低POD的发生率。

另一项研究将接受胃肠道肿瘤手术的老年患者分低剂量组[麻醉诱导后静脉给予0.25mg/kg艾司氯胺酮，随后以0.125mg/(kg·h)的速度持续静脉泵注艾司氯胺酮至术后]，极低剂量组[以0.015mg/(kg·h)的速度持续静脉泵注艾司氯胺酮至术后48h]和空白对照组(等量0.9%氯化钠溶液)，结果显示，极低剂量组患者POD的发生率更低。以上研究均提示，围手术期应用小剂量艾司氯胺酮可能对POD存在防治效应。相对而言，较高剂量艾司氯胺酮对POD的防治效果可能并不突出。

研究发现，全麻诱导期静脉注射0.5mg/kg艾司氯胺酮，麻醉维持期以0.5mg/(kg·h)艾司氯胺酮持续静脉泵注，对体外循环下行心脏冠状动脉旁路移植手术患者的POD发生率影响不大，但可以使患者血流动力学更稳定，可减少术后舒芬太尼用量、缩短机械通气时间及ICU住院时间、加速患者康复。以上临床研究结果提示，与氯胺酮相比，围手术期应用小剂量艾司氯胺酮可能对POD和POCD更有利，然而目前仍缺乏直接的对比性研究。

近期两项关于氯胺酮或艾司氯胺酮对术后认知功能障碍影响的荟萃分析，分别纳入了8项随机对照试验896例患者和14项随机对照试验1618例患者，结果表明氯胺酮/艾司氯胺酮不会降低POD的发生率。基于以上结果，《2023年中国老年患者术后谵妄防治专家共识》提出：不推荐术中单独应用氯胺酮/艾司氯胺酮用于降低老年患者POD的发生风险。但实际上，逐一回顾以往发表的临床研究，不难发现使用氯胺酮还是艾司氯胺酮可能是影响结局的重要因素。

此外，近年来的研究更注重使用低剂量艾司氯胺酮，这可能也是避免其不良反应、发挥其防治POD效果的重要因素。此外，给药时间、给药方式、手术类型、评价指标也会对结局造成不同程度的影响。因此未来仍需要针对不同影响因素设计相关研究，或开展大规模临床研究并进行分层分析，才能最终明确临床目前常用的艾司氯胺酮对于POD的影响。

4. 艾司氯胺酮的其他围手术期作用

艾司氯胺酮作为NMDA受体拮抗剂，除了发挥麻醉和镇痛作用外，还对围手术期多个相关领域具有积极或负性的作用，例如对睡眠障碍、焦虑和抑郁具有一定防治效应，而对于术后精神状态异常则可能存在一定风险，而以上方面都有可能成为影响POD发生的关键因素。

4.1 艾司氯胺酮的围手术期镇痛作用

疼痛作为POD的相关危险因素应予以重视。氯胺酮/艾司氯胺酮一直是临床效果显著的镇痛药物。作为围手术期多模式镇痛的手段之一，艾司氯胺酮在术后镇痛方面发挥了一定优势。全麻诱导后给予0.1mg/kg的艾司氯胺酮，术中以0.1mg/(kg·h)的速度泵注至术毕，术后患者静脉自控镇痛以0.015mg/(kg·h)速度泵注至48h，有助于减轻胸外科手术的术后急性和慢性疼痛。

麻醉前5min开始以0.3mg/(kg·h)的速度泵注艾司氯胺酮至24h结束，对腹腔镜胆囊切除术的患者术后镇痛是有利的，并能减少吗啡的消耗量，同时不增加术后躁动、幻觉等不良反应。然而大规模RCT研究发现，全麻诱导后给予低剂量(0.5mg/kg)和高剂量(1mg/kg)的氯胺酮，均不能减少非心脏手术术后疼痛和阿片类药物的消耗量。因此，与艾司氯胺酮对POD的作用类似，艾司氯胺酮对术后疼痛和镇痛的影响尚未有一致结论，这可能与手术类型、麻醉方案、用药剂量、评估时间和方法都有关系。

4.2 艾司氯胺酮的围手术期催眠、抗焦虑、抗抑郁作用

睡眠障碍作为POD的危险因素之一，应积极予以干预。既往研究表明，艾司氯胺酮是一种循环呼吸抑制较低的全麻药，有研究显示对术后睡眠障碍有积极作用。2022年Ebelr等研究发现，与其他镇静剂相比，艾司氯胺酮引起的心肺抑制较少，是丙泊酚深度镇静的理想辅助药物。艾司氯胺酮有助于改善同时患有难治性抑郁症和焦虑症患者的临床症状，这为该类患者提供了额外的治疗选择。另有研究发现，艾司氯胺酮还能对缓解进行姑息治疗患者的焦虑情绪具有一定的积极影响，单次服用艾司氯胺酮后，姑息治疗患者的心理困扰会得到一定程度的改善，从而缓解了这些患者的焦虑症状。

4.3 艾司氯胺酮的围手术期精神不良反应

氯胺酮具有精神类不良反应，包括幻觉、噩梦、欣快、兴奋躁动、情绪变化等。一项随机对照试验表明，随氯胺酮剂量增加，术后3d内幻觉和噩梦的发生率显著增高，提示氯胺酮的精神类不良反应具有剂量依赖性。相比氯胺酮，艾司氯胺酮的精神不良反应相对较少。

另一项研究证实，接受鼻内艾司氯胺酮治疗的57例难治性抑郁症患者中有14例患者(25%)报告了短暂性分离症状，且这类症状也具有剂量依赖性。但在围手术期的研究则表明，亚麻醉剂量艾司氯胺酮的精神类不良反应并不多见。在比较小剂量艾司氯胺酮与阿芬太尼用于内镜逆行胰胆管造影手术麻醉的试验中，两组患者术后精神类不良反应发生率的差异无统计学意义；而接受妇科腹腔镜检查的患者持续输注0.3mg/(kg·h)的艾司氯胺酮，术后噩梦的发生率与空白盐水相比无统计学意义。以上研究提示围手术期应用艾司氯胺酮，特别是当给予亚麻醉剂量时，其精神类不良反应尚无须引起特别注意。

5. 艾司氯胺酮预防POD的机制

目前POD的发病机制以神经炎症假说为主。艾司氯胺酮具有抗炎作用，可抑制氧自由基刺激的炎症细胞的释放，减少白细胞分泌IL、TNF-α和其他细胞因子，从而减轻炎症反应。动物实验研究发现，艾司氯胺酮可抑制老龄小鼠大脑中TLR4/NF-κB信号通路，减少炎症因子产生，从而发挥神经保护作用。临床研究也发现，艾司氯胺酮可降低腹腔镜妇科手术患者术后IL-6水平、增加IL-10的释放，减轻围手术期患者炎症反应。

任红等研究发现，艾司氯胺酮组患者手术结束及术后1~3d血液中IL-6和TNF-α水平显著低于常规麻醉组，而IL-10水平显著高于常规麻醉组，提示艾司氯胺酮可能是通过减轻髋关节置换术后老年患者全身炎性反应的方式降低POD的发生率；且艾司氯胺酮组患者手术结束及术后1d血液中S100β水平显著低于常规麻醉患者，提示艾司氯胺酮还可减轻患者中枢神经损伤。

6. 总结和展望

综上，艾司氯胺酮作为常用的全麻药物，具有镇痛强、抗抑郁、稳定循环的作用，作为氯胺酮的右旋异构体，具有体内清除率高、不良反应发生率低的优点。近年来，艾司氯胺酮在各类手术中得到广泛应用。尽管有文献表明围手术期使用亚麻醉剂量艾司氯胺酮可预防POD的发生，但综合既往文献，艾司氯胺酮对于POD的影响尚未有一致结论。究其原因，我们认为艾司氯胺酮的给药剂量、时间和方式可能对其作用有不同的影响。

①剂量：多篇文献证实小剂量艾司氯胺酮可降低POD的发生率，但多数文献认为高剂量的艾司氯胺酮不仅对POD无预防作用，反而会增加幻觉和噩梦等精神症状，提示其存在效果剂量依赖性；

②给药时间：全麻诱导前、诱导后、手术开始后给药也会产生不一样的结果，手术开始后泵注极低剂量的艾司氯胺酮至术后，可能对POD的预防效果更好；

③给药方式：术中静脉持续泵注与单次静脉给药的效果可能存在差异；

④手术类型：心脏/非心脏手术后POD的发生率本身有一定差异，因此应该针对更细致的手术分型来观察艾司氯胺酮对POD的预防效果。

此外，临床研究质量的高低、样本量的大小、对照的设置、评估方法的准确性和盲法的应用等，都会影响研究结果可信度。因此，未来仍需开展大样本、高质量的RCT试验来证实艾司氯胺酮与POD的确切关系，进而更好地指导艾司氯胺酮的临床应用，同时结合临床多方位提升POD的预防效果。

来源：秦枭,曲冬梅,罗艳,等.围手术期使用艾司氯胺酮对术后谵妄影响的研究进展[J].上海医学,2024,47(06):383-388.

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