作者：王欣，樊东，袁星怡，杜新宇，刘靖，广东药科大学基础医学院；王宗明，中山大学附属第一医院神经外科垂体瘤中心；王棋，西藏民族大学临床医学院

脑卒中分为出血性卒中和缺血性卒中，是由多种原因导致脑血管受损，产生局灶性或整体脑组织损害的疾病。垂体卒中（pituitary apoplexy，PA）是垂体出血或梗死导致的急性临床综合征，一般人群PA发病率为0.2%~0.6%，而在患有不同类型垂体腺瘤患者中PA 发病率为2%~12%。

研究发现，PA更常见于由内源性血管异常引起的泌乳素瘤。泌乳素瘤是最常见垂体腺瘤类型，占功能性垂体腺瘤53%，男女比约为1∶10，更常见于育龄期女性。主要临床表现为高泌乳素血症所引起性腺功能减退、溢乳以及肿瘤占位效应。多巴胺受体激动剂（dopamine agonists，DA）为泌乳素瘤主要治疗药物，包括溴隐亭与卡麦角林等。

高血压是引起PA最常见因素（39%），其次是抗凝或抗血小板药物治疗（29.8%）。研究发现激素水平紊乱、DA 治疗在PA 发生中起重要作用，DA 可能会引发泌乳素瘤PA。在泌乳素瘤血管异常事件中，泌乳素（prolactin，PRL）是血小板聚集的有效激活剂，泌乳素瘤患者的高泌乳素分泌，通过二磷酸腺苷刺激血小板活化导致血栓栓塞发生。

另一方面，肿瘤生长速度过快，导致血供不足，以及肿瘤内压力增加，会严重影响肿瘤内血流变化，刺激下丘脑释放因子使肿瘤代谢活动增加，超出正常动脉血流供应，引起血管破裂和血液外渗至组织从而诱导腺瘤出血。研究指出，泌乳素瘤患者在妊娠期间也可能会发生瘤内出血，这可能与孕妇在怀孕期间内分泌急剧变化，腺瘤体积和血液供应增加，激素活性增强有关。因此充分认识和治疗妊娠期间泌乳素瘤PA 非常重要。

肿瘤内部血管结构可能会受到某些分子调控因素影响，如肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）、血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）、基质金属蛋白酶-9（matrix metalloproteinase-9，MMP-9）、缺氧- 诱导因子（hypoxia inducible factor-1α，HIF-1α）、NADPH 氧化酶4（NADPH oxidase 4，NOX4），通过分子直接或间接作用共同引起细胞损伤。

尽管已有研究探讨无功能型垂体腺瘤PA和生长激素瘤PA等，但对泌乳素瘤PA的相关文献报道相对稀缺，引发泌乳素瘤PA的机制仍未明确，因此需进一步深入探索。泌乳素瘤常见育龄期女性且大部分使用DA治疗，本综述将基于最新临床报道和总结溯源性基础文献，探讨DA与妊娠状态引起泌乳素瘤PA的风险，以及PA发生可能涉及的潜在分子机制，旨在为泌乳素瘤PA的发生机制和治疗提供新的理论基础，提高对泌乳素瘤PA的认识。

1. DA 参与泌乳素瘤PA 的风险因素

溴隐亭、卡麦角林等可有效减少垂体泌乳素分泌和缩小肿瘤，但长期使用溴隐亭治疗后可能会发生肿瘤坏死和血管异常事件。由于泌乳素瘤血管壁丰富且脆弱，腺瘤血液供应可能来自垂体下动脉，而垂体下动脉对全身血压变化更敏感，因此血流或血压变化可能会诱发PA。目前，较多临床实验证明DA与泌乳素瘤PA之间的联系。

1.1 溴隐亭与泌乳素瘤PA的关系

溴隐亭是一种半合成麦角生物碱，多年来一直用于抑制泌乳，也是泌乳素瘤主要治疗药物。它最初被视为一种无害的化合物，具有温和血管舒张倾向，但它也具有与麦角生物碱成分一致的血管收缩作用。

BERGSTRÖM等研究发现在服用溴隐亭最初几小时内，肿瘤氨基酸合成代谢下降40%，7~9d 后下降70%，同时肿瘤体积缩小；用药6 周后，肿瘤胞质中出现大量空泡、粗面内质网碎片、大量溶酶体、脂褐素小粒，这些变化可能会发展为细胞水肿、坏死和纤维化。因此，不规律服用溴隐亭可导致肿瘤细胞超微结构发生变化，动脉血管痉挛易感性增加，从而可能引起泌乳素瘤PA。

1.2 卡麦角林与泌乳素瘤PA的关系

卡麦角林在泌乳素水平正常化治疗方面比溴隐亭更有效，同时不良反应更少。研究报道卡麦角林在泌乳素瘤中可诱导细胞凋亡和细胞自噬。研究发现，泌乳素瘤患者最初仅接受卡麦角林短期（6 个月）治疗便在MRI 中显示出泌乳素瘤纤维化改变，而细胞凋亡、自噬及纤维化参与PA和血管损伤。所以，接受卡麦角林治疗后泌乳素瘤PA可能由肿瘤细胞凋亡、自噬和纤维化等多种原因引起。不足的是，以上作用导致泌乳素瘤PA发生的证据目前较少，且发生机制仍未明确。

YOUSEM等在18 例非手术治疗的垂体腺瘤病例中通过检查发现13 例患者在溴隐亭治疗期间泌乳素瘤出血显著增加，而未接受溴隐亭治疗的对照组均未出现瘤内出血，该研究结果提示溴隐亭治疗与泌乳素瘤内出血存在相关性。PINTO等报道1 例泌乳素腺瘤患者在使用DA治疗后4 个月泌乳素水平恢复正常，但继续用药6 个月后，患者突然出现头痛，症状出现6d 后进行MRI，提示腺瘤内出血。泌乳素瘤PA 发生在使用DA 治疗后2~12 个月，多数表现为出血性卒中。DA促进PA发生的具体用药剂量目前尚未见报道。可见，DA可能是引起泌乳素瘤PA 的一个风险因素，但具体发生机制有待阐明。

2. 妊娠参与泌乳素瘤PA 的风险因素

妊娠可能是泌乳素瘤增大的危险因素。在妊娠期间，由于雌激素受体在泌乳素细胞表达，妊娠期间雌激素水平升高，使得泌乳素细胞大量增生从而诱导泌乳素瘤增大。基础PRL 水平在整个妊娠过程中逐渐升高，妊娠期间垂体腺瘤增生速度增加，对血液供应的需求增大，激素水平异常变化可能导致PA发生。

JEMEL 等报道3 例孕妇因PA 症状入院，其中2 例泌乳素水平分别为：866.7ng/ml、2448μUI/L（正常范围：4.9~29.3ng/ml、40~530μUI/L）。在MRI 检查后发现泌乳素大腺瘤出血，但之前均未发现泌乳素瘤，均未使用任何DA药物。KATO等报道3 例患者均为PA症状入院，检查后发现垂体腺瘤并伴有高泌乳素血症。

GRAND'MAISON等报道了1 例患者在妊娠期间因PA症状入院，没有服用溴隐亭或卡麦角林等药物史，经MRI 检查发现存在泌乳素瘤出血，泌乳素水平>200ng/ml。可见妊娠期间发生PA 的患者均发现泌乳素瘤，且瘤体较大并伴有高泌乳素血症。怀孕期间患者垂体解剖结构和生理学发生变化，这些变化主要是由于垂体激素分泌增加引起。此外，泌乳素与血流动力学变化有关，因此，妊娠期特殊生理激素变化可能是导致泌乳素瘤PA的风险因素。

3. 泌乳素瘤PA 的分子机制

泌乳素瘤PA潜在分子机制目前仍在积极探索阶段。与PA 直接相关的假设是快速生长的肿瘤超过血液供应引起组织缺血性坏死。目前，已有多种潜在分子机制被相继提出，包括TNF- α、VEGF、MMP-9、HIF-1α、NOX4 等。以上分子机制主要以引起肿瘤血管出血从而导致PA 为主。

3.1 VEGF

VEGF 是血管生成重要因素，可促使血管内皮细胞增殖，形成新生血管，是目前促进肿瘤血管生成作用最强的细胞因子。研究表明VEGF 过度表达与瘤内出血之间存在显著相关性。VEGF 过度表达后可引起腺瘤内血管通透性增高，使瘤内分泌的液体渗出或形成囊肿，从而导致腺瘤中组织压力快速升高引起瘤内出血。尽管VEGF 在泌乳素瘤过度表达，但VEGF 血管生成机制引起PA与泌乳素瘤内分泌特点及临床行为之间的确切关系仍未阐明。

3.2 HIF-1α

HIF-1α 是氧稳态的关键调节因子，在组织缺氧条件下，HIF-1α 促进肿瘤细胞血管生成。HIF-1α 与多种卒中事件相关。其诱导PA的发生机制可能是通过激活VEGF 促进血管通透性增加和内皮细胞生长，从而促进垂体腺瘤血管出血。YOSHIDA等报道与其他内分泌腺瘤比较，HIF-1α 在泌乳素瘤中表达最高。泌乳素瘤PA 相关研究证明通过HIF-1α/VEGF 途径可促进垂体腺瘤出血。所以，HIF-1α 参与泌乳素瘤PA的机制可能是泌乳素瘤生长过程中，泌乳素大量分泌，出现组织缺氧，引起HIF-1α 大量表达，通过HIF-1α 信号通路激活下游基因VEGF 从而导致泌乳素瘤出血。因此，HIF-1α 在泌乳素瘤高表达可能是引起PA 发生的因素之一。

3.3 MMP-9

MMP 是一个大家族，可降解血管基底膜，促进肿瘤侵袭。在这一酶系中，MMP-9 是最重要，也是研究最广泛的侵袭因子之一，其基因变异与脑出血之间存在关联。MMP 抑制剂米诺环素及其衍生物（如多西环素）可稳定血管并防止出血。TROUILLAS 等证明MMP-9 表达在泌乳素瘤显著增高，可能通过与其他炎症诱导因子联合，破坏肿瘤内血管壁细胞，引起细胞凋亡或坏死。

MOU等报道，在出血性垂体腺瘤中观察到MMP-9 高表达。VEGF 和Ang2 信号转导的一个关键结果是MMP-9 表达增加，从而调控血管损伤。YAO 等证明通过抑制VEGF/MMP-9 表达，可改善血管损伤。因此，MMP-9 过表达可能是引起泌乳素瘤出血进而引起PA的一个重要因素。

3.4 TNF-α

TNF-α 是一种炎症诱导因子，与血管生成及血管病理改变密切相关。既往研究PA发生机制主要以TNF-α 上调MMP-9 或VEGF 来诱导血管病理变化。最新研究发现：TNF-α 诱导的细胞氧化应激反应与脑部出血事件有关，活性氧（reactive oxygen species，ROS）作为氧化应激反应的主要引导者，与肿瘤凋亡和脑卒中发生息息相关。研究发现，泌乳素瘤在生长时TNF-α 显著升高，会激活NF-κB通路，促进ROS 水平升高，加重细胞损伤，导致瘤内氧化应激反应升高从而促进新生血管损伤。这种间接诱导细胞凋亡机制可能是泌乳素瘤PA发生机制之一。

3.5 NOX4

NOX4 作为NADPH 氧化酶中的一个亚型，主要在颅内血管和神经元组织生理条件下表达。NOX4 是ROS 重要来源，抑制NOX4 表达可减少ROS 产生，从而减轻神经血管单元凋亡和血脑屏障破坏，以及降低血管内氧化应激反应，减少颅内出血。已有研究对NOX4 参与PA发生机制进行探讨，提出NOX4 氧化应激介导的细胞凋亡可能是PA 的潜在机制。但目前关于NOX4 与泌乳素瘤PA之间的研究尚未见报道，未来可根据以上假设进一步探索NOX4 在泌乳素瘤PA的发生作用和潜在机制。

泌乳素瘤内个别分子水平升高，通过影响肿瘤发生超微结构和病理变化而引起PA，这些机制可能是由个别因子单独引起，也可能是多种因子共同作用的结果。细胞凋亡、细胞自噬、细胞坏死和炎症反应等细胞损伤反应，参与肿瘤内血管损伤的机制也可能成为一种新的研究方向。

4. 总结和展望

临床10%~40% PA 患者存在诱发因素。BIOUSSE等将诱发因素可分为三类：①全身血流量急剧增加引起垂体充血；②激素刺激腺垂体；③凝血异常。在垂体腺瘤中，肿瘤内血管生成减少，血管固有脆性，以及与肿瘤高代谢需求和肿瘤快速生长引起肿瘤内压力升高等，这些特征均增加PA的易感性。

综上所述：DA和妊娠对泌乳素瘤PA的影响以临床病例报告为主，尚缺乏相关分子层面的研究，因此，DA和妊娠对泌乳素瘤PA的分子机制可能会成为后续研究方向。另外，在临床研究中，针对泌乳素瘤治疗期间引起的PA 应提高注意，对怀疑为泌乳素瘤患者，应通过仔细询问病史，完善术前影像学及内分泌检查，早期发现泌乳素瘤PA 的危险因素。针对不同危险因素，结合实际情况为患者制定个体化治疗方案，继而采取相应措施以降低泌乳素瘤PA导致的严重后果，从而改善患者生活质量。

来源：王欣,樊东,王宗明,等.泌乳素瘤卒中的特殊因素：多巴胺受体激动剂与妊娠以及分子机制[J].中国微侵袭神经外科杂志,2024,28(11):675-681.

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