作者：赵兴坤，李    敏，闫倩倩，窦    静等，中国科学技术大学附属第一医院，安徽医科大学附属省立医院妇产科；蚌埠医科大学公共卫生学院

高危型人乳头瘤病毒（HPV）慢性、持续性感染是子宫颈癌前病变及子宫颈癌的主要原因［1］。90%以上的高危型HPV感染者可以通过自身免疫系统在6~24个月内清除病毒，而少数女性会发展为持续感染。内源性和外源性因素的协同作用，包括细菌、病毒和衣原体等各种微生物的共生感染，可加速高危型HPV感染向子宫颈癌的进展［2-3］；而这些微生物本身也具有促癌作用［4］。因此，研究阴道微生态异常与高危型HPV感染的相关性具有重要意义。

临床常见的阴道炎症性疾病包括细菌性阴道病（BV）、需氧菌性阴道炎（AV）、外阴阴道假丝酵母菌病（VVC）、滴虫阴道炎（TV）。目前国内外对HPV感染与阴道炎症性疾病相关性的研究较少，且HPV感染分型及阴道微生态存在显著的地域和民族差异，国内缺乏大样本量的研究。本研究通过收集本中心阴道炎患者的阴道微生态报告及高危型HPV分型结果，以分析安徽地区生殖道感染性疾病的分布、高危型HPV类型占比及其与年龄分布的相关特征，并探讨HPV感染与阴道炎症性疾病的相关性。

1  资料与方法

1.1  一般资料  收集2022年7月至2023年6月就诊于中国科学技术大学附属第一医院妇科门诊行阴道微生态检测的患者共17 383例，年龄（37.28±10.92）岁；同期行高危型HPV分型的患者共22 221例，年龄（43.79±11.76）岁。所有患者均满足以下标准，且知情同意：（1）信息齐全，且有性生活史，年龄≥16岁。（2）近期未口服避孕药。（3）近3个月内无阴道冲洗和阴道给药史。（4）未罹患肿瘤或结核或进行器官移植，既往无子宫颈病变或手术史。（5）无人类免疫缺陷病毒（HIV）或梅毒感染。（6）非妊娠期或产后6个月内。（7）未合并免疫缺陷性疾病或结缔组织病。本研究经中国科学技术大学附属第一医院伦理审查委员会批准（伦理审批号：2023KY-198）。

1.2  方法  （1）阴道微生态样本采集  患者取膀胱截石位，用阴道扩张器充分暴露阴道，无菌棉拭子在阴道侧壁1/3处旋转采样。分泌物少时，可在后穹隆处取样，保存于无菌试管中送检。（2）阴道微生态及病原体检测：将阴道分泌物样本置入bPR-2014A阴道炎自动检测工作站（硕世生物），自动完成加样、温控、检测，约10min输出pH值及过氧化氢酶、唾液酸苷酶、白细胞酯酶、乙酰氨基葡萄糖苷酶、葡萄糖酸苷酶等5项干化学酶法的检测结果。由专业检验医师镜下核对报告。（3）阴道微生态评价标准与结果报告规范：①阴道微生态平衡：阴道菌群密集度Ⅱ~Ⅲ级、菌群多样性Ⅱ~Ⅲ级、优势菌为乳杆菌且比例为60%~100%、阴道pH值为3.8~4.5、乳杆菌功能正常（过氧化氢分泌正常）、白细胞酯酶等阴性，无异常病原体；②BV：依据Nugent评分，4~6分诊断中间型BV，≥7分诊断BV，本研究将BV和中间型BV均列为BV组；③AV：依据阴道黏膜充血、水肿，产生脓性分泌物及Donders评分（AV评分），≥3分诊断AV；④VVC：阴道分泌物呈大量白色稠厚的呈凝乳状或豆腐渣样白带，镜检发现芽生孢子或假菌丝；⑤TV：外阴阴道红斑、水肿、有泡沫的黄灰或绿色的阴道分泌物，镜下发现滴虫；⑥混合感染：由2种或2种以上致病微生物（细菌、真菌、滴虫等）引起的阴道感染；⑦阴道微生态失衡：阴道菌群的密集度、多样性、优势菌、阴道分泌物白细胞酯酶等炎症反应指标，以及pH值和乳杆菌功能等任何1项出现异常，未检出病原微生物［5-6］。（4）HPV基因检测样本采集：扩张阴道充分暴露子宫颈，清洁子宫颈口后，用HPV子宫颈刷进入子宫颈管顺时针旋转5圈，将刷头置于标本储存液中送检。（5）HPV基因检测:子宫颈分泌物经人乳头瘤病毒(15个型）核酸分型检测试剂盒(PCR多色荧光法，安徽同科生物科技有限公司），由ABI7500和TK6000荧光PCR仪输出15种HPV亚型结果，由专业检验医师审核通过。（6）HPV感染的诊断标准：PCR及膜杂交检测15种高危型HPV感染：HPV16、18、31、33、35、39、45、51、52、53、56、58、59、66、68。

1.3  统计学方法  采用SPSS 20.0统计学软件进行数据分析，计数资料用率表示，组间比较采用卡方检验。计算OR值及其95%CI描述相关危险因素与HPV感染发生的风险。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2  结果

2.1  阴道微生态评价指标结果  17 383例患者中，阴道微生态平衡者占1.20%（208/17 383），阴道微生态失衡或感染者占98.80%（17 175/17 383）。17 175例阴道微生态失衡或感染者中，BV占11.20%（1923/17 175），AV占6.54%（1124/17 175），VVC占8.54%（1468/17 175），TV占0.04%（7/17 175），混合感染占20.12%（3455/17 175），阴道微生态失衡占53.55%（9198/17 175）。

2.2  阴道炎症患者年龄分布  BV患者年龄（41.88±12.66）岁，以25~40岁居多，其次为50~55岁；AV患者（38.61±12.04）岁，集中于25~40岁，其次为55岁左右；VVC患者（34.49±8.52）岁，以25~40岁居多；混合感染患者（40.20±13.09）岁，集中于25~40岁，其次为50岁左右；阴道微生态失衡患者（35.50±9.13）岁，集中于25~40岁。TV患者因数量较少无法进行分析。见图1。

2.3   HPV检测结果   22 221例患者中，HPV感染率为24.00%（5334/22 221），年龄（44.57±12.37）岁，呈“双峰”分布，以30~40岁和50~60岁居多。主要亚型分别是HPV52 1445例、HPV16 867例、HPV58 860例、HPV53 778例、HPV18 273例、HPV31 266例、HPV35 169例、HPV45 105例。各种亚型的平均年龄和双峰特征与总体分布特征一致，其中HPV16、18、31、68等在“双峰”年龄人数较为均衡，而HPV35、45、52等主要分布在50~60岁；HPV66等更趋向30~40岁人群。见图2。

2.4  HPV感染与阴道微生态的相关性  HPV感染患者的年龄和BV、AV均为“双峰”分布，且具有相似性，故分析同时行阴道微生态和HPV检测的患者，共计2852例，年龄（40.32±11.28）（17~86）岁。HPV感染占比21.32%（608/2852），年龄（39.91±12.24）（17~82）岁。与HPV阴性相比，BV+、线索细胞+、pH值升高（pH≥4.6）、唾液酸酐酶+分别与HPV阳性呈正相关（OR=1.22，95%CI 1.01~1.48，P=0.037，Φc=0.039；OR=1.85，95%CI 1.48~2.32，P＜0.001，Φc=0.101；OR=1.21，95%CI 1.00~1.46，P=0.047，Φc=0.037；OR=1.80，95%CI 1.43~2.26，P＜0.001，Φc=0.095），BV感染者更易于感染HPV；而VVC+、AV+等与HPV感染无相关性（P＞0.05）。因TV例数太少，尚无法分析其与HPV感染的相关性。HPV感染与白细胞酯酶、β-葡萄糖醛酸苷酶、过氧化氢、脯氨酸氨基肽酶、N-乙酰基葡萄糖苷酶等功能学指标无相关性（P＞0.05）。

3  讨论

生殖道感染具有地域性差异，且同一个地区不同年份的阴道感染也有所变化。全球阴道炎最常见的病因是BV、VVC、TV［7］；我国最常见的病因是BV，其次是VVC和TV。本研究显示，单纯性阴道炎占比从高到低依次是BV、VVC、AV和TV；混合性感染占比20%左右，高于北京（约10%）［8］，低于西安（约40%）［9］。此外，本研究发现，BV和AV患者以25~40岁居多，第2个高峰为55岁，而VVC患者集中于25~40岁。AV和VVC的年龄分布与北京报道相似［8］，而BV年龄分布略有不同，北京地区BV患者以31~40岁为主。

高危型HPV亚型分布也存在明显地域差异，并且随着时间推移，亚型分布也发生变化，可能与HPV疫苗的普及有关。全球最常见的HPV亚型为HPVl6、l8、31、58和52，其中HPV16（23%）和HPV18（8.5%）感染最普遍。亚洲主要HPV亚型为16、18、58、33、52［10］，其中中国女性高危型HPV感染前5位为HPV16、52、58、18、33［11］。大多数省/市以HPV16、52、58为主，但亚型分布在不同省份有所不同。北京等以HPV16为主［12-13］，湖北和福建等以HPV52为主［14］，重庆等地则以HPV58为主［15］。本文数据表明，HPV52感染病例数最多，其次是HPV16、58和53。值得关注的是，HPV53在北京、福建和湖北等地也是最常见的5种亚型之一，与全国整体有所差异。目前已上市的HPV疫苗包括二价 Cervarix®（针对HPV16/18）、四价（针对HPV6/11/16/18）和九价Gardasil®（针对HPV6/11/16/18/31/33/45/52/58），均未涵盖HPV53亚型。研究显示，HPV53在子宫颈上皮内瘤变（CIN）1或CIN 2/3中占比均居于前5位［16］。因此，建议HPV高发地区在筛查中要关注不同亚型的感染率，及时调整防控措施［17］，加强对HPV感染，尤其是HPV53感染患者的管理和随访，以延缓CIN的演变，降低子宫颈癌的发病率。

年龄是子宫颈癌和HPV感染的相关因素。本研究结果显示，感染人数年龄呈“双峰”分布，分别为30~40岁和50~60岁：30~40岁女性重视健康，定期体检，就医基数较大，性生活活跃，而50~60岁女性围绝经期面临激素水平波动，免疫调节紊乱，且体检意识不足，病毒持续性感染未及时发现，故围绝经期女性的子宫颈癌筛查显得尤为必要［17］。

多项研究基本确定了CIN和浸润性子宫颈癌患者的16SrRNA细菌图谱，显示BV的共同特征，包括乳杆菌减少、微生物多样性增加［18］、非典型厌氧菌增多。通过多种机制，如释放黏蛋白降解酶、pH值紊乱维持、细胞因子调节和慢性炎症，导致抵御和清除病原体的免疫黏膜防御功能减弱［19-20］。天津等地的研究均提示HPV感染与BV感染相关［21-22］。本研究不仅确定了HPV与BV的密切关系，还发现pH值、线索细胞阳性及唾液酸酐酶阳性3个因素与高危型HPV感染呈正相关，推测改善女性生殖道内微生态和恢复优势菌联合抗病毒治疗可能会促进清除HPV感染状态［23］，但需进一步临床验证。此外，有多项研究表明，女性HPV感染合并TV会增加罹患子宫颈癌及高危型HPV感染的风险［24-27］。本中心HPV合并TV感染的患者数量较少，可能与部分患者就诊到皮肤科有关，故难以分析两者的相关性。

参考文献略。

来源：赵兴坤，李敏，闫倩倩，等.阴道微生态异常与生殖道高危型人乳头瘤病毒感染相关性研究[J].中国实用妇科与产科杂志，2024,40(12)：1245-1248.

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