作者：雷文彬，刘麾，王凌云，王季石等，贵州医科大学，贵阳市第一人民医院血液肿瘤科，贵州医科大学附属医院血液科

白血病的髓外浸润是白血病细胞在骨髓和血管以外的组织形成局部病灶,除表现为组织浸润外,还可增殖形成实体肿块或弥漫性病变[1]。目前已经在皮肤、骨骼、肝脏和脾脏等至少25个器官中发现白血病细胞浸润[2],常见的髓外浸润为中枢神经系统白血病(centralnervoussystemleukemia,CNSL)、皮肤白血病(leukemiacutis,LC)和髓系肉瘤(myeloidsarcoma,MS)。

中枢神经系统是白血病最常见的髓外浸润部位,在急性淋巴细胞白血病(acutelymphoblasticleukemia,ALL)患者中较为常见,初诊时比例为3%~7%,在急性髓系白血病(acute myeloid leukemia,AML)患者中约为1%[3]。LC与MS好发于AML,其在AML中的发病率分别为10%~15%和2.5%~9.1%[4]。有研究发现孤立的髓外白血病患者的外周血液中可发现如β-MYH11、WT1和Runx1/Runx1t1等白血病标志物,但未在骨髓中发现[5],因此髓外疾病可能是骨髓病变的先兆或骨髓复发的来源。可合并髓外浸润的急性白血病种类众多,包括AML、ALL、急性混合细胞白血病、浆细胞白血病等。本文将回顾最新的文献,重点讨论AML和ALL患者髓外浸润的机制以及在骨髓缓解时AML和ALL患者合并髓外浸润的治疗方案。

1 发病机制

目前髓外浸润的机制尚不完全清楚,但正如种子学说[6],肿瘤细胞会植根于适合其生长繁殖的组织。白血病细胞通过血液循环在整个生物体中扩散,可在许多组织中沉积。目前普遍认为的白血病细胞髓外浸润主要机制分别为共同前体(commonprecursor)、细胞归巢(homing)和内皮破坏。

1.1 共同前体

髓外浸润的染色体结构异常以及基因突变位点众多,其中MS常见的染色体异常包括7号染色体单体、8号染色体三体、t(8;21)(q22;q22),inv(16)(p13;q22),t(9;11),t(8;17),t(8;16),t(1;11),4q、6q、12p染色体片段丢失和11q、13q、17q染色体片段增加,以及KMT2A(MLL)重排,FLT3、KIT、WT1、TET1、ASXL1、EZH2、 SF3B1、NPM1[7]等基因突变。在过去,髓外浸润是由其宿主易感性出现的新生肿瘤或是来源于同一个共同前体一直存在争议。Greenland等[8]通过对大量同时存在MS和AML患者的基因进行高通量测序技术配对分析发现,MS标本中80%的突变基因在AML患者骨髓中发现,同时AML患者骨髓中84%的突变基因也存在于MS中,表明MS的基因变异总体上与AML相似。这些发现支持了髓外浸润来源于共同的前体,而不是易感宿主中的新发肿瘤。然而,Greenland等[8]的研究还发现,FLT3、NF1、TP53和SETD2基因突变仅在MS标本中发现,并未在相同患者的骨髓标本中发现。Werstein等[9]研究发现MS和骨髓之间的总体突变谱通常相似,但MS中的突变绝对数量较骨髓有所增加。这些变异的存在表明从一个共同的前体细胞克隆发展过程中存在克隆异质性,白血病的髓外浸润可能是白血病细胞初始克隆的克隆进化加上新的突变。

1.2 细胞归巢

细胞以复杂的分子间相互作用为基础在骨髓内和髓外组织间的识别与定向移动称为细胞归巢。不同的趋化因子受体和特异性黏附分子受体的联合表达控制着特定组织的归巢。白血病细胞浸润皮肤与其表达T细胞抗原有关,很可能导致特定亚群白血病细胞的皮肤选择性归巢。如T细胞上的皮肤淋巴细胞抗原(cutaneouslymphocyteanti-gen,CLA)与真皮毛细血管后微静脉上的E-选择素相互作用,启动T细胞在内皮细胞上的滚动和束缚。趋化因子与T细胞受体结合会激活淋巴细胞功能相关抗原-1(leukocytefunction-associatedantigen-1,LFA-1),然后与内皮细胞上的细胞间黏附分子(intercellularcelladhesion molecule-1,ICAM-1)相互作用导致T淋巴细胞的阻滞和转移到真皮。大多数T细胞CLA表达的趋化因子受体为CCR4,其配体TARC或CCL17在体外能够诱导CLA+T细胞与ICAM-1的整合粘附。因此,T细胞归巢到皮肤被认为是通过CLA与E-选择素、CCR4与TARC/CCL17、LFA-1与ICAM-1的先后相互作用介导[10]。相关研究也表明包括CCR7和CXCR4在内的趋化因子受体在细胞粘附和转运到中枢神经系统中发挥重要作用[11]。此外,CD56+一直与髓外疾病的高发病率相关,并且在t(8;21)患者中更常见。Hu等[12]的研究证实,存在CD56+AML患者的LC与CNSL发病率均高

于CD56-AML患者。

1.3 内皮破坏

白血病细胞侵犯蛛网膜或蛛网膜邻近神经组织而产生临床症状和体征称为CNSL。白血病细胞可通过多种机制穿透中枢神经系统。白血病细胞由骨髓进入与椎骨和大脑相连的血管系统,通过破坏内皮或跨内皮迁移穿过血脑屏障,或侵入浅蛛网膜层,然后是血管周围深蛛网膜层,最后通过破坏的软脑膜进入脑实质[13]。如AML-M5亚型中高表达MAC-1和ALL细胞表达的α6整合素均可帮助白血病细胞通过血管迁移到脑脊液中。此外,在外周血存在大量原始细胞的情况下,白血病细胞能在创伤性腰椎穿刺术后逃逸到脑脊液中[14]。

2 临床表现

髓外白血病的临床表现多样,取决于发生的部位和器官。除在浸润部位增殖引起功能及形态的变化外,白血病细胞还可形成肿块或弥漫性的病变(图1)。

2.1 实体肿块

白血病细胞聚集形成可导致局部组织受压迫的实体肿块称为MS,通常表现为软组织肿块,好发于软组织、骨和淋巴结[15],临床表现因其发生的部位和大小决定。

2.2 皮肤弥漫性浸润

LC的组织学表现为真皮和皮下组织中有局件[16]。LC常表现为孤立或弥漫性红色斑点、丘疹、斑块、溃疡和皮下结节,分布倾向于头、颈、躯干、四肢近端和既往存在炎症或感染的区域[17]。

2.3 中枢神经系统浸润

白血病中枢神经系统受累的临床表现变化很大,因肿瘤负担和浸润部位而异。CNSL可表现为白血病细胞浸润脑脊液引起的软脑膜疾病,或是形成实体肿块(MS)。常见的症状包括头痛、恶心、呕吐、头晕、情绪变化、易怒和步态异常。脑神经受累时可出现失语、听力丧失、吞咽困难、精神状态改变、面部麻木、眼睑下垂、视力变化等症状[14]。白血病脑膜炎与其他脑膜炎综合征一样,除颅内压升高引起的头痛、恶心、呕吐、一过性视觉障等症状外,还可出现癫痫发作、偏瘫以及精神错乱和痴呆等精神状态改变。白血病硬膜外脊髓压迫起源于椎旁间隙,并通过椎间孔延伸,导致脊髓压迫,常见的临床症状为背痛、局灶性无力、神经根性疼痛或大小便功能障碍[18]。

3 治疗

髓外组织是肿瘤细胞逃离免疫系统的避风港,治疗方案很大程度上受复发时间和部位的影响。针对未累及骨髓的孤立髓外浸润,可在局部治疗的基础上联合包括化疗、免疫治疗和造血干细胞移植在内的系统性治疗。

3.1 局部治疗

髓外浸润形成的肿块可压迫局部组织和神经导致疼痛和功能障碍。放疗可迅速缓解重要组织受压迫时的疼痛和弥漫性病的瘙痒症状[4]。未受控制的髓外组织的原始细胞可能会种植到骨髓导致疾病的复发,因此对局部靶病灶长时间控制对疾病的长期缓解至关重要。针对难治性CNSL复发患者,颅脑放疗在改善中枢神经系统复发患者的症状和降低疾病负担方面有独特益处[14]。此外,放疗可诱导肿瘤血管正常化并增加趋化因子的表达,促进嵌合抗原受体T细胞浸润增加[19]。关于放疗剂量的选择基于临床情况,较小的放射剂量24Gy/12f能用于大多数患者,可获得较好的疾病控制率并将复发率降到最低[4]。针对孤立的髓外浸润病灶,除进行放疗外,也可行手术切除治疗。

3.2 系统性治疗

3.2.1 化疗 在过去,化疗是髓外浸润患者的首选治疗,常选用与AML或ALL相类似的化疗方案。如合并髓外浸润的AML患者可给予氟达拉滨、阿糖胞苷和伊达比星的三联疗法或“3+7”方案(甲氧柔红霉素或柔红霉素连用3d与阿糖胞苷连用7d组成的化疗方案)进行诱导化疗[20]。对于CNSL患者,由于血脑屏障会阻碍化疗药物进入其中,在全身化疗时对脑脊液中的白血病细胞起到保护作用,故常需鞘内注射化疗药物(intrathecalchemotherapy,ITC)。ITC可使药物持续暴露于脑脊液中,缓慢代谢并持续清除白血病细胞,最常用的ITC药物包括甲氨蝶呤和阿糖胞苷。

3.2.2 免疫治疗 免疫疗法是指利用患者的免疫系统来靶向对抗肿瘤细胞。主要的免疫疗法包括双特异性抗体(bispecificantibodies,Bs Abs)、放射免疫疗法(radioimmunotherapy,RIT)、抗体-药物偶联物(antibody-drugconjugates,ADCs)以及嵌合抗原受体T细胞免疫疗法(chimericantigenreceptor Tcellimmunothera-py,CAR-T),它们在ALL的治疗中显示出重要的效果。Bs Abs可同时结合两种抗原,成为连接T细胞和肿瘤细胞的桥梁,通过募集和激活T细胞释放穿孔素和颗粒酶等蛋白质对肿瘤细胞发挥其细胞毒性作用。RIT是一种分子靶向治疗,放射性核素通过单克隆抗体靶向肿瘤抗原,将辐射传递到肿瘤细胞,其作用机制包括免疫和放射性细胞毒性、旁观者效应和远隔效应[21]。尽管Bs Abs和RIT药物可使白血病细胞减少,使骨髓获得缓解,但由于Bs Abs治疗后存在髓外复发可能[22]以及暂未发现独特的可被单克隆抗体靶向的髓外白血病细胞表面抗原,尚未有大型研究报道Bs Abs和RIT对髓外疾病的疗效。

ADCs由连接器将单抗和细胞毒性药物结合而成,结合肿瘤细胞表面抗原后,ADCs进入细胞并诱导细胞死亡。奥加伊妥珠单抗(Inotuzumabozogamicin,In O)是一种与卡奇霉素偶联的人源化CD22单克隆抗体,除用于复发/难治性的急性B淋巴细胞白血病(B-ALL)治疗外,还可缓解髓外病灶。Bertamini等[23]通过给予合并肠道浸润的B-ALL患者In O治疗后,经PET-CT证实肠道浸润病变范围缩小,达到部分缓解。

CAR-T细胞治疗是指通过基因工程技术,将工程化的CAR表达于T细胞表面,从而达到T细胞特异性识别和杀伤肿瘤细胞的目的[24]。CAR-T细胞治疗作为免疫治疗的一种,具有独特的潜力,CD19、CD22、CD19/22靶向的CAR-T细胞治疗作为一种新型细胞免疫治疗,已广泛应用于复发/难治B-ALL患者,患者完全缓解率达60%~90%[25]。虽然缺乏大规模的研究,但已有众多病例报道CAR-T细胞除可清除骨髓和外周血的白血病细胞,还可迁移到中枢神经系统、睾丸、淋巴结、子宫、皮肤、骨骼和肌肉等髓外部位清除白血病细胞[26-30]。Wang等[31]报道的1例经CAR-T细胞治疗后子宫颈处复发的髓外肿块完全清除,证实了CAR-T细胞对髓外白血病肿块具有高度的穿透和清除能力。在Wang等[32]的研究中,31例不同部位的孤立髓外浸润患者接受CAR-T细胞治疗后均获得完全缓解,截至研究结束时,仅1例患者复发。然而,某些髓外浸润部位(如脂肪组织)在CAR-T细胞输注后没有获得缓解的原因仍不清楚。一些研究表明在某些髓外浸润部位未检测到供体细胞,这表明具有免疫活性的CAR-T细胞可能无法到达某些髓外位部位,或在这些组织中可能由于免疫微环境的某些抑制机制导致募集延迟[33]。肿瘤细胞通过分泌趋化因子CXCL12或SDF1α招募免疫抑制细胞,导致患者自身的免疫防御机制和注入的CAR-T细胞衰竭。此外,实体肿瘤中的新生血管常存在结构和功能异常,导致局部组织缺氧,对抗免疫治疗[34]。因此CAR-T细胞在体内运输归巢至疾病部位是细胞免疫治疗成功的先决条件。由于AML患者骨髓中强烈的免疫抑制环境会降低CAR-T细胞反应、难以确定适当的靶抗原,以及在抗原丢失后可能产生髓系恶性细胞,目前CAR-T细胞治疗在AML患者中的应用较少[35]。

3.2.3 造血干细胞移植 孤立性髓外浸润患者是否应进行异基因造血干细胞移植尚无统一意见,但对30例接受异基因造血干细胞移植的孤立性髓外浸润AML患者的回顾性分析显示,其5年生存率和非复发死亡率与同一分析中的AML患者相同[36]。有研究表明,部分患者在CAR-T细胞治疗后接受异基因造血干细胞移植较未接受异基因造血干细胞移植的患者具有更好的总生存期、无事件生存期及无复发生存期[37]。因此,在患者身体可耐受的情况下,特别是经CAR-T细胞治疗后,造血干细胞移植可作为巩固治疗。在Wan等[33]的研究中,CAR-T细胞治疗后进行异基因造血干细胞移植的患者获得了队列中较长的生存时间。

4 小结

白血病细胞由骨髓和血管逃逸至髓外组织的具体机制尚不明确,目前主要观点包括共同前体、细胞归巢和白血病细胞通过破坏血管内皮逃逸至局部组织。髓外浸润虽然是局部病灶,但其治疗策略需要局部治疗联合系统性治疗,未控制的局部病灶常导致骨髓疾病的复发。CAR-T细胞疗法是目前最有潜力的治疗手段,CAR-T细胞治疗联合造血干细胞移植治疗为急性白血病合并髓外浸润患者带来新的曙光。

参考文献略。

来源：雷文彬,刘麾,王凌云,等.急性白血病髓外浸润机制和治疗进展[J].临床血液学杂志,2024,37(11):834-838.

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