作者：伊思敏，陈佳睿，杨静，四川大学华西医院

围术期神经认知功能障碍(PND)是老年病人术后常发生的神经系统并发症，包括术后谵妄(POD)、神经认知恢复延迟和术后PND 等。PND 的发生常可导致严重的后果如围手术期感染、住院时间延长，甚至痴呆等，严重影响病人转归，甚至危及生命。据报道，POD 发病率为10% ～ 50%，常在心脏手术和骨科大手术等类型手术中发生。若病人术前认知功能较差、术前长时间使用苯二氮卓药物等均会导致病人术后POD 发生率增高。

POD 一般发生在术后1～ 7 天内，目前已经有多种关于POD 的量表如3DCAM、CAM-ICU 量表可以及时预防、诊断和处理，因而POD 成为目前临床主要关注，加强防治的一种PND 类型。区域麻醉对老年病人PND 的发生率还存在明显争议，有研究发现，全身麻醉和区域麻醉下PND 发生率并无差异。

2021 年的一项随机对照临床研究共纳入1 600 例髋部骨折病人，795 例病人随机接受了蛛网膜下腔麻醉，805 例病人随机接受了全身麻醉，结果发现，两组术后60 天的活动能力与POD 发生率并无差异。

最新的一项关于髋部骨折手术麻醉方式选择的Meta 分析研究发现，全身麻醉与椎管内麻醉病人POD 的发生率差异无统计学意义。在临床中，为提高术中区域麻醉病人的舒适感和降低病人清醒状态下的应激，经常辅以镇静药物。2022 年另外一项随机对照研究结果提示，针对老年病人行腰椎融合术病人，腰麻辅以脑电双频指数(BIS)监测指导下的镇静(平均BIS 水平在62)，与基于BIS 监测指导的全身麻醉相比(平均BIS 水平在45)，POD 的发生率无明显差异。

Li 等发表在JAMA 的ＲAGA 研究也发现，全身麻醉和区域麻醉(仅行椎管内麻醉不伴有镇静)两种麻醉方式对老年髋部骨折病人POD 的发生率并未存在差异。此外，其他研究指出，区域麻醉下的深度镇静是POD 的一个因素。目前，关于全身麻醉与区域麻醉、全身麻醉与是否辅以镇静以及镇静的深度对POD 的影响还存在许多争议。我们回顾了目前常用的区域麻醉镇静药物及相关文献，并分析与PND 发生率的相关性。

1.使用镇静药物时何种镇静程度可降低POD 发生率

2010 年Bayview 医学中心的研究发现，在蛛网膜下腔麻醉辅以丙泊酚镇静下接受髋部骨折修复术的老年病人，通过使用BIS 监测调控镇静水平，与深度镇静(BIS 约50)相比，轻度镇静(BIS≥80)可降低POD 患病率达50%。提示控制蛛网膜下腔麻醉期间的轻度镇静是一种简单、安全且具有成本效益的POD 干预措施。

然而，该研究提出，BIS 监测与镇静评分的相关性较差，且该研究轻度镇静组使用的咪达唑仑量更多［轻度镇静vs.深度镇静：(3 ± 5)mg vs.(2 ± 4)mg，P ＜ 0.05］，影响实验结果的准确性。因此该团队进行了另外一项研究，使用改良警觉/镇静评分评估镇静深度，并要求术中仅使用丙泊酚镇静，不使用任何其他的镇静药物或苯二氮卓类药物，发现接受腰麻并辅以丙泊酚镇静的髋部骨折老年病人，术中较深镇静组(改良警觉/镇静评分0 ～ 2 分)和较浅镇静组(改良警觉/镇静评分3 ～ 5 分)POD 的发生率差异无统计学意义。

而在合并症较少和较多(使用Charlson 共病指数评分进行评定病人术前共病情况，规定≥3 分为合并症较多)这两个亚组分析中发现，合并症较少的组，较浅的镇静水平与较低的POD 发病率相关; 在合并症较多的亚组中，镇静深度与POD 发病率没有相关。这项研究提示，病人术前的一般情况、意识状态等情况均会影响术中镇静水平和POD 发生率的相关性。

综上，以上结果表明，是否使用镇静，不同的术中镇静程度对POD 的影响还需要考虑病人不同的术前情况，意识水平等，暂无相关确切的结论。未来关于区域麻醉下镇静的研究，应将镇静深度作为控制变量，且纳入病人要避免术前合并症的影响，以期能够得出更为可信、一致的结论。

2.使用何种镇静药物对于POD 的发生率有何影响，是否影响远期预后

1）右美托咪定和丙泊酚：丙泊酚是一种静脉注射短效麻醉剂，属于抑制性神经递质γ-氨基丁酸(GABA)激动剂，在临床中广泛用于麻醉诱导、维持以及镇静。右美托咪定是一种中枢α2-肾上腺素受体激动剂，主要抑制去甲肾上腺素的释放和神经元的兴奋，具有抗交感、镇静和镇痛作用，最常用于术中辅助镇静、ICU 镇静或气管内插管镇静。两者都常运用于区域麻醉的镇静。两者药物特性不同，既往研究比较静脉注射右美托咪定和丙泊酚在腰麻时的术中镇静情况，研究发现，丙泊酚组在10 分钟内即可实现靶向镇静，可以快速改善病人的应激状态，而用右美托咪定需要25 分钟，但右美托咪定在整个过程中的镇静水平明显更深，病人总体满意度更高。

在一项针对腰硬联合麻醉下行择期关节置换术老年病人的研究中，丙泊酚镇静组POD 的发生率为18.2%，而右美托咪定镇静组和咪达唑仑镇静组POD的发生率分别为40.0%和51.9%，表明丙泊酚镇静在降低POD 发生率方面具有显著优势。

2017 年一项腰麻下行下肢手术的回顾性倾向匹配分析研究表明，与丙泊酚镇静相比，使用右美托咪定镇静组POD 发生率更低。2017 年的另一个随机对照临床研究发现，在区域麻醉下接受骨科手术的老年病人中，术中右美托咪定镇静，术后激越行为的发生率为2.3%，而术中丙泊酚镇静组术后激越行为的发生率为6.5%，这项研究没有关注其他类型的POD。

在2023 年该团队再次进行了相同的随机对照研究，结果发现，右美托咪定组各种类型的POD 发生率显著小于丙泊酚组，右美托咪定不仅可以降低POD 的发生率，对术后认知功能和术后功能康复也更为有利。

另一研究团队也发现了在腰麻下行全髋或全膝关节置换术，使用右美托咪定镇静与使用丙泊酚镇静的病人相比，右美托咪定镇静组POD 发生率较低，病人术后认知功能恢复更好，苏醒和出院时间更早。该团队在2020 年再次进行了腰麻下行全膝关节置换术并辅以镇静的类似研究，结果依然表明，接受右美托咪定镇静的病人术后POD 发生率低于丙泊酚镇静的病人(14% vs.23%)，术后认知功能更好，并测定了术后血浆肿瘤坏死因子-α 和白细胞介素-6 浓度，两组并无差异，表明右美托咪定改善认知可能与周围炎症的调节无关。

国内进行的多项随机对照研究均支持右美托咪定在区域麻醉下改善PND，降低POD 发生率。右美托咪定与丙泊酚的研究结果不尽相同，原因可能是，首先，药物动力学的不同，丙泊酚起效较快，可以更早地改善病人的应激状态，而右美托咪定起效较慢，但总体效果更好。其次，这几项研究并没有规定统一的术中镇静水平、围术期病人共病情况不同导致其镇静药物使用的剂量不同，难以得出一致的结论。

2）苯二氮卓类药物：苯二氮卓类药物作用于GABA受体、苯二氮卓受体和氯离子通道的复合物，通过增强GABA 的活性，进一步开放氯离子通道，使氯离子大量进入细胞内，引起神经细胞超极化，从而起到中枢抑制作用。它起效较快，作用时间长，还提供了更好的术中遗忘和较小的血流动力学影响，在临床中常用于麻醉静脉诱导和维持。

目前POD 指南提出，术前苯二氮卓类药物的长时间使用会增加危重症病人POD 的发生。Li 等的研究证实，硬膜外麻醉下行择期关节置换术老年病人，咪达唑仑镇静组POD 的发生率远高于丙泊酚和右美托咪定镇静组(51.9% vs.18.2%，40.0%)，且咪达唑仑常可以引起一些不良反应如苏醒延迟、术后嗜睡等不良反应。

有研究表明，对下肢骨科手术椎管内麻醉的老年病人实施镇静，右美托咪定优于咪达唑仑。目前研究暂不推荐用于老年病人区域麻醉的镇静。考虑到咪达唑仑的时效较长，且常引起术后不良反应。有研究考虑短效的苯二氮卓类药物的作用效果以及对POD 的影响。瑞马唑仑作为一种新型的短效苯二氮卓类药物，给药后约1 分钟达到血药浓度峰值，中位镇静苏醒时间为6 ～ 8 分钟。

同时，该药不依赖细胞色素氧化酶代谢，主要经非特异性酯酶降解为没有催眠活性的代谢产物，失效也快。这些特性使瑞马唑仑成为一种非常有前途的镇静剂。有研究证实其可以在区域麻醉下发挥较好的镇静作用，未有明显的不良反应。

研究指出，术中泵注瑞马唑仑每分钟3μg /kg 镇静效果更好，不伴有心血管的不良反应。目前仅有一项研究关注其对POD 的影响。50 例腰硬联合麻醉下行髋关节置换术的回顾分析表明，使用瑞马唑仑镇静POD 发生率为6%。国内有研究对比丙泊酚与瑞马唑仑对POD 的影响，结果指出，持续泵注瑞马唑仑可提供有效的围术期镇静，POD 和神经认知恢复延迟发生率更低，总体安全性高于丙泊酚。未来需要更多更深入的研究来探索瑞马唑仑对于老年病人区域麻醉镇静的使用及对围术期PND 的影响，以及研究其与其他镇静药物相比对POD 的影响。

3）其他潜在药物：氯胺酮/艾司氯胺酮。疼痛是POD 的一个常见危险因素，而氯胺酮是目前唯一兼具镇静及镇痛的静脉麻醉药。既往还有研究提示，抑郁症是接受骨科和癌症手术的病人POD 的独立预测因子，氯胺酮还具有快速逆转抑郁症状的抗抑郁药物，目前临床试验和基础研究均证明氯胺酮的神经保护作用。基于此，已有研究将其用于全身麻醉中预防POD，得到的结果却不尽相同，这可能是由不同的手术类型以及不同的镇静水平、药物剂量引起的差异。

但也有随机对照试验研究和Meta 分析认为，氯胺酮在预防POD 方面没有发挥显著优势。由于氯胺酮具有分离性致幻作用，广泛影响感知功能，可能会进一步导致病人烦躁不安、定向障碍以及POD 的发生。艾司氯胺酮是氯胺酮的右旋体，效价较氯胺酮高，相当于氯胺酮一半的剂量即可取得较为满意的麻醉效果，具有更强的麻醉镇痛效果。动物实验表明，亚麻醉剂量的S-氯胺酮可通过减轻神经炎症，从而改善神经认知功能。

一项对健康志愿者的研究表明，S-氯胺酮对海马结构表现出促神经可塑性的作用，这可能会改善术后的认知功能。有研究指出，在胃肠镜麻醉中联合艾司氯胺酮可以降低老年病人POD 的发生率。有研究纳入94 例胸腔麻醉的老年病人，分为右美托咪定组和艾司氯胺酮组，结果表明，艾司氯胺酮在镇痛效果、降低POD 发生率(4.26% vs.19.15%)方面优于右美托咪定。

目前国内有两篇关于氯胺酮用于区域麻醉下镇静的研究，两篇研究均指出，小剂量氯胺酮(0.25 mg /kg 或0.3 mg /kg)和对照组相比，可以改善老年病人围术期的认知功能，降低PND 的发生率和S100β 蛋白水平。未来可以进行更大样本的随机对照试验探索其与其他药物相比的效果，并探究具体机制。

综上所述，大部分研究支持在区域麻醉中适当的轻度镇静可能会降低POD 的发生率。目前推荐丙泊酚或右美托咪定作为老年病人区域麻醉的首选镇静剂，这两者药物相比苯二氮卓类药物可以明显降低POD 发生率，改善病人的远期预后。期待更多，更高质量的研究关注老年病人区域麻醉最为合适的镇静药物种类和镇静深度，进一步改善病人预后。

来源：伊思敏,陈佳睿,杨静.老年病人区域麻醉镇静对围术期神经认知功能障碍的影响[J].临床外科杂志,2024,32(06):565-568.

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