作者：岳亮，熊源长，海军军医大学第一附属医院
慢性疼痛与抑郁症之间存在相互影响的关系，抑郁症则可能增强个体对疼痛的感知，约50%的重度抑郁症病人同时伴有慢性疼痛症状。虽然“疼痛引起的抑郁”和“抑郁导致的疼痛”在概念上有所区分，但在临床上，这两种情况往往交织在一起，形成了所谓的“共病”。
共病意味着疼痛和抑郁相互影响，互为因果，形成了一个复杂的双向关系。在共病状态下，疼痛和抑郁的相互作用可能导致症状的加剧和治疗的复杂化。神经胶质细胞包括小胶质细胞、星形胶质细胞和少突胶质细胞，是中枢神经系统中的主要胶质细胞类型。传统上，它们被认为是支持和维持神经元功能的角色，但近年来的研究揭示了它们在神经病理性疼痛和抑郁中的关键作用。
特别是在神经炎症、神经再生和神经递质释放等方面，神经胶质细胞的作用日益受到重视。现有研究多侧重于描述性分析，而对于胶质细胞如何通过特定的分子和细胞途径参与疼痛和抑郁共病的调控，以及这些途径如何相互作用形成疼痛和抑郁共病的网络，尚缺乏系统的理论框架和深入的机制探讨。
本文将提供一个多维度的视角，综合分析神经胶质细胞在神经病理性疼痛和抑郁共病中的作用机制，特别是在潜在的治疗靶点和新疗法开发方面的研究价值。为神经病理性疼痛和抑郁的研究提供新的理论依据和研究思路，推动相关治疗方法的发展。
1.神经胶质细胞在神经病理性疼痛中的作用
1）小胶质细胞
小胶质细胞在神经病理性疼痛的发生、维持和扩展中扮演重要角色。神经损伤会激活小胶质细胞，导致其形态、迁移率和增殖情况的迅速改变。在神经病理性疼痛模型中，抑制小胶质细胞活性可显著减轻疼痛。近期研究人员利用转基因小鼠证实，通过化学遗传学操作调控小胶质细胞的Gi信号传导可有效抑制神经炎症，进而缓解慢性神经病理性疼痛。此外，周围神经损伤后小胶质细胞表面蛋白质分子数量的增加（已鉴定出40多种），进一步揭示了小胶质细胞在诱导神经病理性疼痛中的关键作用。
大脑中神经递质在小胶质细胞功能中的作用已得到深入研究。例如，神经肽Y (neuropeptide Y,NPY)、血管活性肠肽(vasoactive intestinal peptide,VIP)、垂体
由于小胶质细胞表达上述所有神经肽的膜受体，因此其在疼痛敏感性的调节中占据重要地位。周围神经损伤后大脑皮质小胶质细胞来源的脑源性神经营养因子(brain derived neurotrophic factor,BDNF)可介导皮质可塑性和机械性痛觉超敏。通过基因敲除减少小胶质细胞来源的BDNF，可有效防止神经元过度激活和机械性痛觉超敏的发生。此外，研究还证实外周神经损伤会导致与疼痛和情感相关的大脑区域（包括丘脑、前额叶皮质和几个边缘区域）出现显著的小胶质细胞激活现象。
2）星形胶质细胞
在神经损伤或炎症的条件下，星形胶质细胞在脑干、丘脑、前扣带回皮质和初级体感皮质会发生不同程度的变化。这些变化进而引发中枢敏化，最终导致慢性疼痛的发生与发展。当周围神经损伤时，亢进的传入神经信号会激活星形胶质细胞。这些被激活的星形胶质细胞成为皮质环路重新连接的关键触发因素，进一步诱导神经病理性机械性痛觉超敏的出现。
有研究在前扣带回皮质内注射了星形胶质细胞毒素(L-α-aminoadipate)，结果发现这一操作抑制了逃避行为，但并未对机械性痛觉超敏反应产生影响。这表明前扣带回皮质中的星形胶质细胞激活主要与疼痛的情感成分相关，而非直接参与痛觉的传导与处理。
3）少突胶质细胞
近年来，关于神经胶质细胞与疼痛机制的研究主要聚焦于小胶质细胞和星形胶质细胞。然而，作为中枢神经系统中最常见的细胞类型之一，少突胶质细胞在疼痛机制中的作用尚未得到充分研究。最近的一项研究揭示内侧前额叶皮质前缘区内少突胶质细胞的凋亡是
此外，有研究发现，在
2.神经胶质细胞在抑郁症中的作用
1）小胶质细胞
炎症是导致抑郁症的常见生物学因素之一，小胶质细胞是中枢神经系统炎症级联反应的关键启动者和调节者。Dlg1 (discs large homolog 1)蛋白是调节小胶质细胞活化的衔接蛋白，Dlg1敲除可抑制小胶质细胞中NF-κB和MAPK通路，进而抑制小鼠大脑中小胶质细胞的活化，从而缓解脂多糖诱导的抑郁样行为。
另外，有研究指出小胶质细胞中的NF-κB/Trk/BDNF信号通路可能是脂联素(adiponectin,APN)敲除小鼠表现出抗抑郁样行为的基础机制。此外，激活
慢性应激状态会促使内侧前额叶皮质的神经元分泌神经元集落刺激因子1 (colony stimulating factor 1,CSF1)，进而刺激小胶质细胞吞噬锥体神经元的树突棘，这一过程与抑郁样和焦虑样行为的发生密切相关。
2）星形胶质细胞
重度抑郁症病人的尸检结果显示，多个大脑区域的星形胶质细胞密度显著降低。在抑郁症实验模型中，同样观察到前额叶皮质、蓝斑、海马和杏仁核等区域胶质纤维酸性蛋白(glialfibrillary acidic protein,GFAP)阳性的星形胶质细胞数量和密度明显减少，且其形态和功能也发生显著改变。与神经元密度的减少相比，星形胶质细胞密度的降低在重度抑郁症病人中更为显著，这提示星形胶质细胞可能在重度抑郁症的发病过程中发挥至关重要的作用。前额叶皮质的星形胶质细胞直接参与情绪调节过程，当其功能受到应激损伤时，可能会引发抑郁症状的出现。
此外，应激还可诱导星形胶质细胞发生原发性炎症反应，进一步促进抑郁症的发展。有研究表明，NLRP3/caspase-1/GSDMD介导的细胞焦亡在抑郁模型小鼠的星形胶质细胞病理损伤中扮演重要角色。另一方面，慢性应激可诱导星形胶质细胞中
3）少突胶质细胞
抑郁症病人的尸检结果显示，其大脑中的髓鞘含量、轴突数量以及髓鞘碱性蛋白(myelin basic protein,MBP)的表达均有所减少，并且各脑区出现反应性神经胶质增生的现象。越来越多的证据表明，在生理和病理状态下，前额叶皮质中的少突胶质细胞再生和髓鞘化过程对应激反应高度敏感。长期的社会孤立状态可减少髓鞘相关基因的表达，并影响核异染色质的形成，进而诱导前额叶皮质中少突胶质细胞发生转录和超微结构上的改变。这些改变最终会导致成年后髓鞘形成的受损。
在成年人中，神经元活动的增加可以刺激少突胶质细胞前体细胞的增殖与分化，并促进运动皮质中髓鞘的形成。然而，慢性压力则会下调即刻早期基因(immediate early gene,IEG)的表达，并损害内侧前额叶皮质中少突胶质细胞前体细胞的增殖和髓鞘形成过程。
3.神经胶质细胞在神经性疼痛和抑郁共病中的作用
尽管慢性疼痛和抑郁症的共病发病率较高且存在多种可能的病因，但其潜在的机制在很大程度上仍不明确，这也导致与抑郁症相关的神经病理性疼痛的治疗效果往往不佳。最新的临床前和临床研究证据显示，星形胶质细胞和小胶质细胞的异常激活，以及少突胶质细胞的功能异常，都在神经病理性疼痛和抑郁症的发生及维持过程中发挥了重要作用。这为理解神经病理性疼痛与抑郁共病机制提供了新的视角。
当神经损伤产生的疼痛信号传入脊髓时，会激活脊髓中的神经胶质细胞，进而参与神经损伤诱导的神经病理性疼痛。神经损伤不仅会影响脊髓的感觉通路导致神经病理性疼痛，还会影响脊髓上区域并诱发抑郁症等情感障碍。既往的研究已经证实，单胺能系统、下丘脑-垂体-肾上腺轴以及神经炎症在慢性疼痛与抑郁症共病的发病机制中起着重要作用。
有研究表明，小胶质细胞向M1表型极化和随后促炎细胞因子的过度分泌在神经病理性疼痛的发病机制中起关键作用，M1小胶质细胞会分泌促炎细胞因子、神经毒性因子以及氧/氮自由基等物质，从而参与神经病理性疼痛和抑郁共病的发生。此外，也有研究支持重度抑郁症的神经炎症假说，认为小胶质细胞的激活和促炎细胞因子的分泌是导致抑郁症发作期间出现抑郁行为的重要因素。例如，创伤性
内侧前额叶皮质和海马是介导神经病理性疼痛模型中抑郁症发生的关键脑区。这两个区域在情绪调节中扮演着至关重要的角色，而最新的证据进一步强调了它们在神经损伤后参与共病抑郁行为发展中的核心作用。在慢性压迫性损伤小鼠模型中，手术后小鼠立即表现出疼痛症状，并伴随出现抑郁样行为。随后，观察到内侧前额叶皮质、海马和杏仁核中小胶质细胞数量显著增加。
与此同时，这些脑区内CD11b、TNF-α等与小胶质细胞激活相关的基因表达也相应上调。外周神经损伤可引起对侧前额叶皮质和海马内小胶质细胞和星形胶质细胞的形态学改变，并伴随神经元和小胶质细胞内IL-1β、IL-6、MCP-1和p38 MAPK等因子的表达上调。
这些发现表明，神经病理性疼痛可以促进特定脑区内小胶质细胞的激活，而这些脑区在神经病理性疼痛相关抑郁症中起着重要作用。最近的一项研究显示慢性疼痛条件下腹侧海马CA1区激活的星形胶质细胞和小胶质细胞协同调控细胞外腺苷水平，并通过腺苷受体A2AR改变腹侧海马CA1区锥体神经元的兴奋性，进而介导慢性疼痛的焦虑和抑郁样后果。
在由葡聚糖硫酸钠和慢性不可预测的心理应激诱导的抑郁症和疼痛共病小鼠模型中，内侧前额叶皮质小胶质细胞的数量和密度减少，同时促炎基因诱导剂NF-κB-p65被激活，BDNF/p-CREB信号通路下调。持续激活的NF-κB可诱导小胶质细胞的活化，进而引起脑实质和神经损伤，而BDNF/p-CREB的下调与抑郁症相关。
坐骨神经损伤模型中，神经病理性疼痛和抑郁症往往同时出现。研究发现，内侧前额叶皮质中小胶质细胞标志物（如Iba1、CD11b）以及M1型小胶质细胞标志物（如CD68、i NOS、IL-1β、TNF-α和8-OH-dG）的表达均显著增加。小胶质细胞常用抑制剂
此外，有研究显示，米诺环素通过调节大鼠前额叶皮质中小胶质细胞的极化和炎性介质的表达差异，有效减轻抑郁样行为，并预防由脊神经结扎引起的痛觉过敏。部分坐骨神经结扎也可诱发神经病理性疼痛和焦虑抑郁样行为，并伴随HMGB1蛋白表达的增加，进而激活前额叶皮质中的小胶质细胞。而HMGB1抗体可抑制小胶质细胞的激活，减少焦虑抑郁样行为的发生。这表明抑制HMGB1依赖的小胶质细胞激活可能是治疗神经病理性疼痛病人抑郁症的潜在策略。这些研究揭示了小胶质细胞在神经病理性疼痛和抑郁共病的发病机制和相互作用中的核心作用。
杏仁核作为调节各种感觉刺激情感回路的关键组成部分，与人类和动物模型中的疼痛记忆突触可塑性紧密相关。神经损伤后，疼痛信号经脊髓背角传递至中央杏仁核，激活该区域的神经元，进而刺激其他脑区。据报道，神经损伤可在1周后诱发杏仁核的反应性星形胶质细胞增生，但其与情感障碍的直接联系尚待证实。
前扣带皮质与神经病理性疼痛相关的情感障碍密切相关，其中的神经胶质细胞直接参与情感行为的调节。有研究发现，前扣带皮质中星形胶质细胞的激活与部分脊神经损伤后的焦虑样行为有关。中脑导水管周围灰质在调节情感行为和疼痛的下行调节中具有重要作用。该区域神经胶质的激活可能在神经病理性疼痛病人的情绪变化中扮演重要角色。
已有研究表明，坐骨神经损伤激活星形胶质细胞以释放基底外侧杏仁核中的IL-6，从而促进PSD-95棕榈酰化并增强GluR1和NR2B的突触运输，并随后介导神经损伤诱导的抑郁样行为。因此，神经损伤后大脑中特定亚区的神经胶质激活可能是神经病理性疼痛病人合并抑郁症的关键因素。
脑内
蓝斑还通过多种途径与抑郁症相关联，其中的神经胶质细胞在重度抑郁症中发挥着关键作用。重度抑郁症与蓝斑中星形胶质细胞的不健康状态有关，具体表现为星形胶质细胞
少突胶质细胞在中枢神经系统中起着至关重要的作用，它们负责产生髓鞘，从而维持神经元之间的有效信号传递。近年来的研究表明，少突胶质细胞不仅在神经发育和损伤修复中发挥作用，还可能与疼痛和抑郁等情绪障碍的发生发展有关。有研究结果表明，BLA-ACC通路在慢性疼痛和抑郁症的相互作用中起着至关重要的作用，揭示了髓鞘形成受损和Sema4a信号在抑郁症中的重要作用。
4.总结
综上所述，神经胶质细胞在神经病理性疼痛和抑郁共病中的重要作用已被揭示。在神经病理性疼痛状态下，神经胶质细胞的激活与增生会诱导炎症介质的释放，从而维持并加剧疼痛状态。而在抑郁状态下，神经胶质细胞的功能异常则与神经递质的代谢、突触可塑性及神经网络的稳定性紧密相关。
神经胶质细胞或许在神经病理性疼痛和抑郁之间存在某种共同的病理机制，这为解释两者的共病现象提供了新的视角。因此，神经胶质细胞在神经病理性疼痛和抑郁中的具体作用机制是一个复杂且值得进一步探究的领域。未来的相关研究有望更全面地揭示这两种疾病的病理机制，并为开发更为有效的治疗方法提供新的思路与方向。
来源：岳亮,熊源长.神经胶质细胞在神经病理性疼痛和抑郁共病中的作用[J].中国疼痛医学杂志,2024,30(06):407-412.
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