心脑血管疾病是全球范围内导致死亡的主要原因之一，共占全球死亡人数的21.6%（每年34万人）[1]。在西方社会，动脉粥样硬化和相关心血管疾病仍然是最常见的死亡和发病原因，超过10%的心血管死亡被认为是由吸烟引起的[2]。许多流行病学研究已经对吸烟与动脉粥样硬化之间的关联进行了研究，很明显，吸烟会增加心血管疾病的发病率和死亡率，包括基于动脉粥样硬化的缺血性心脏病和脑血管病[3-4]。动脉粥样硬化、动脉血栓形成的机制及其作为吸烟引起的心血管疾病的临床表现已被广泛研究，但仍然只是部分理解。
香烟烟雾是一种极其复杂的气溶胶，含有4 000多种化合物，包括尼古丁、一氧化碳、活性氧（ROS）、活性氮、一氧化氮（NO）、多环烃、丙烯醛和其他金属和氧化剂[5]。许多研究表明，尼古丁、一氧化碳和ROS是吸烟诱导动脉粥样硬化的发病机制和进展的原因[6-7]。香烟烟雾中的氧化剂化合物会对内皮细胞产生氧化应激，导致内皮功能障碍和损伤，从而引发动脉粥样硬化过程[8]。然而，重要的是，香烟烟雾中的单一成分或一组化合物不太可能与内皮功能障碍或动脉粥样硬化有关，但动脉粥样硬化的发生和进展以及心血管结果涉及非常复杂和可变的成分混合物[9]。
许多文献强烈表明，香烟烟雾对动脉粥样硬化的各个阶段都有不利影响，而不仅仅是动脉粥样硬化。香烟烟雾诱导动脉粥样硬化的主要发病机制是血管壁的慢性炎症。最近的研究表明，损伤相关分子模式（DAMPs）参与了导致动脉粥样硬化的炎症反应[10]。DAMP由受损细胞和组织以及坏死细胞释放，参与诱导了免疫反应调控和炎症发生[11]。
铁沉淀也可由香烟烟雾引起[12]，并可能导致动脉粥样硬化[13]。香烟烟雾促进血小板活化，促进血小板聚集和黏附到内皮损伤部位。此外，它激活基质金属蛋白酶（MMP），从而促进易损斑块的形成和破裂[6]。这些多方面的过程突显了吸烟对内皮功能、炎症和血栓形成的不利影响，表明了戒烟对心血管健康的重要性。本文重点介绍了吸烟引起的动脉粥样硬化形成和进展的关键过程，包括内皮功能障碍和损伤、炎症的诱导以及动脉粥样硬化区域和循环向促凝状态的转变，同时介绍了该领域的最新研究。
一、内皮功能障碍
血管内皮细胞产生重要的具有抗动脉粥样硬化和抗聚集作用的血管舒张剂，如NO和前列环素，因此是一种具有抗炎、抗血栓和血管舒张特性的高度动态器官。暴露于香烟烟雾会导致内皮功能障碍，这被认为是动脉粥样硬化的最早表现，导致血管扩张和止血的调节和维持受损[14]。人类的内皮功能通常通过前臂的血流介导性扩张（FMD）来测量。Celemajer等[15]发表了一项研究，表明持续吸烟会剂量依赖性地降低健康年轻人的FMD。吸烟引起的内皮依赖性血管舒张的减少是可逆的，戒烟1年后FMD有显著改善[16]。据报道，被动吸烟与FMD之间也存在类似的强关联，这也被证明在暴露停止一年后是可逆的[17]。
许多临床和体外研究表明，香烟烟雾诱导的内皮功能障碍是由缺乏NO生物利用度、超氧阴离子的产生以及内皮素的产生和释放增加介导的[18]。据报道，ROS形成和功能失调的内皮NO合酶（eNOS）与吸烟诱导的动脉粥样硬化的病因有关[19]。Heitzer等[20]报告称，慢性吸烟会导致内皮功能障碍，抗氧化剂维生素C会恢复内皮功能障碍，这表明ROS参与了内皮功能障碍中血管NO可用性的降低。除了香烟烟雾的气相中含有大量的自由基和促氧化剂，如NO、NO2、过亚硝酸根、苯酚和亚硝胺外，颗粒相中还含有高浓度的醌，醌在生物系统中经历氧化还原循环，进一步产生氧离子（O2-）、过氧化氢（H2O2）和其他氧化剂物种。香烟烟雾中的O2-通过血液输送到血管内皮，在那里它与NO反应，诱导形成高度细胞毒性的过氧亚硝酸根阴离子（ONOO-）。总之，这些被认为可以降低NO的血管活性水平，降低对内皮依赖性血管舒张剂的反应。此外，eNOS的辅因子四氢生物蝶呤（BH4）与慢性吸烟者对乙酰胆碱的血管舒张作用改善有关，但与四氢新蝶呤（NH4）无关，这表明慢性吸烟者NO生物活性降低的部分原因是BH4可用性降低，一氧化氮合成酶（NOS）介导的超氧化物产生是慢性吸烟者中超氧化物的重要来源。Barua等[21]报告称，与不吸烟者相比，在补充吸烟者血清的培养基中的血管内皮细胞显示出NO生成减少、eNOS活性降低和内源性ROS生成增加，这些变化可以通过抗氧化药物恢复。黄嘌呤氧化酶[22]、烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氢（NADPH）[23]和线粒体呼吸链[24]的激活也被报道会导致暴露于香烟烟雾的内皮细胞中ROS的增加。此外，研究发现，香烟烟雾提取物（CSE）是一种水溶性烟草烟雾成分，可诱导中等水平的线粒体外膜通透性（MOMP），不会引发细胞凋亡，即少数MOMP，同时还会降低内皮细胞中的线粒体膜电位。这种诱导导致线粒体内容物（包括电子、线粒体DNA和细胞色素C）泄漏到细胞质中[25]。线粒体膜电位降低和由此产生的线粒体功能障碍导致ROS的增加[26]。这种现象也有助于通过DAMP诱导炎症发生。
二、血栓效应
在急性冠状动脉综合征患者中，吸烟者支架内血栓形成的发生率高于非吸烟者[27]，据报道，75%的急性动脉粥样硬化血栓形成所致心源性猝死病例是吸烟者[28]。在相当长的一段时间内，暴露于其中的个体血小板聚集和凝血的趋势增加关于香烟烟雾的研究已有报道[29-30]。在体内[31]和体外[32]中，吸烟程度与血小板活化程度呈正相关。吸烟者血小板聚集增加的多种机制已被提出。吸烟者血小板计数增加[33]，血小板活化因子（PAF）和PAF样脂质循环水平升高[34]。
一些研究表明，氧化应激在吸烟诱导的血小板活化中起着关键作用。N-乙酰半胱氨酸是一种抗氧化剂，已被证明可以防止香烟烟雾引起的血小板介导的ADP水解损伤[35]。既往一项研究表明，长期吸烟会损害血小板源性NO的释放[36]。这表明血小板调节失衡导致血小板聚集增加，因为NO是一种强效的血小板抑制剂。对吸烟者血小板的蛋白质组学分析揭示了促炎分子（包括血小板）的诱导表达纤维蛋白原受体糖蛋白IIb/IIIa与非吸烟者相比[37]。暴露于香烟烟雾会增强血小板活化，因为血栓素A2的形成增加[38]；它还促进血小板依赖性凝血酶的产生，凝血酶是一种高效的血小板活化剂，可能导致血小板活化和凝固的正反馈回路[39]。
如前所述，内皮细胞被香烟烟雾损伤和激活，成为炎症和血栓形成倾向的部位。据报道，在吸烟激活的内皮细胞中，von Willebrand因子和血栓调节蛋白的产生增加[40]。将内皮下基质暴露于流动的血液中，通过血小板表面糖蛋白受体、内皮下胶原和固定化von Willebrand因子之间的相互作用，促进血小板活化和聚集。这一过程被认为是病理血栓形成的初始阶段[41]。除了血小板聚集和凝血增加外，据报道，暴露于香烟烟雾与纤维蛋白溶解受损的状态有关[6]。
炎症增加和MMP活性上调导致易感斑块的形成[42-43]。暴露于香烟烟雾会诱导不同细胞类型中各种MMPs的表达[44]。香烟烟雾或香烟烟雾提取物（CSE）已被证明可诱导肺泡巨噬细胞和肺组织中MMP-12、肿瘤坏死因子和组织因子的表达[45-46]。此外，与非吸烟者相比，在接受颈动脉内膜切除术的吸烟者中获得的斑块显示巨噬细胞来源的MMP-12表达增加。在暴露于香烟烟雾或CSE的人主动脉和冠状动脉内皮细胞中，MMP-1、MMP-8和MMP-9的表达增加[47]，尼古丁已被证明可以促进平滑肌细胞中MMP的表达[48]。已经报道了MMP表达的几种机制。CSE诱导血管平滑肌细胞中MMP-2、MMP-9和金属蛋白酶组织抑制剂-1（TIMP-1）的表达，据报道，这种表达被铁沉淀特异性抑制剂终止[12]。导致血管平滑肌细胞铁沉淀的香烟烟雾成分包括丙烯醛和甲基乙烯基酮。
丙烯醛和香烟烟雾也被证明可以上调兔主动脉内皮细胞中MMP-1的表达，下调TIMP-3的表达，这归因于雷帕霉素p70S6K通路对哺乳动物靶点的抑制。在ApoE缺陷小鼠中，丙烯醛激活了MMP-9在晚期动脉粥样硬化病变中以氧化应激依赖的方式刺激人巨噬细胞和MMP活性[49]。心肌梗死与心血管疾病患病率和暴露于富含丙烯醛的空气污染之间的关联有很好的文献记录[50]，表明MMP活化可能作为急性斑块的不稳定因素发挥关键作用。
一般来说，全身炎症与斑块破裂和急性冠状动脉综合征的发生有关，这突显了炎症在斑块易损性中的重要性[51]。此外，香烟烟雾可能通过促进黏附分子[52]和单核细胞趋化蛋白-1的表达[53]，诱导循环单核细胞在稳定斑块的纤维帽内积聚。斑块破裂后，血小板黏附和聚集、凝血级联激活和纤溶平衡都会通过复杂的相互作用受到影响。香烟烟雾会引发细胞炎症，导致炎性细胞因子[54]和黏附分子[52]的表达增加。炎性内皮细胞增强内皮E-和P-选择素、细胞间黏附分子-1和血管细胞黏附分子-1的表达，通过与血小板受体的相互作用促进血小板与炎性内皮的牢固黏附，最终导致闭塞性血管内血栓的形成[55-56]。此外，存在一个正反馈回路，其中血小板衍生的生物活性分子，如白细胞介素（IL）-1和CD40配体，刺激NF-κB依赖的内皮黏附分子上调，进一步促进血小板和白细胞黏附到动脉壁[57]。
专家简介
郑刚 教授
现任泰达国际心血管病医院特聘专家，济兴医院副院长
中国高血压联盟理事，中国心力衰竭学会委员，中国老年医学会高血压分会天津工作组副组长、中国医疗保健国际交流促进会高血压分会委员。天津医学会心血管病专业委员会委员，天津医学会老年病专业委员会常委。天津市医师协会高血压专业委员会常委，天津市医师协会老年病专业委员会委员，天津市医师协会心力衰竭专业委员，天津市医师协会心血管内科医师分会双心专业委员会委员。天津市心脏学会理事、天津市心律学会第一届委员会委员，天津市房颤中心联盟常委。天津市医药学专家协会第一届心血管专业委员会委员，天津市药理学会临床心血管药理专业委员会常委。天津市中西医结合学会心血管疾病专业委员会常委
《中华老年心脑血管病杂志》编委，《中华临床 医师杂志》（电子版）特邀审稿专家，《中华诊断学电子杂志》审稿专家，《华夏医学》杂志副主编，《中国心血管杂志》常务编委，《中国心血管病研究》杂志第四届编委，《世界临床药物》杂志编委、《医学综述》杂志会编委、《中国医药导报》杂志编委、《中国现代医生》杂志编委、《心血管外科杂志（电子版）》审稿专家
本人在专业期刊和心血管网发表文章948篇其中第一作者759篇，参加著书11部•获天津市2005年度“五一劳动奖章和奖状” 和 “天津市卫生行业第二届人民满意的好医生”称号
参考文献
1.Outline of Health, Labour and Welfare Statistics 2022.2022
4.Iso H, Date C, Yamamoto A, Toyoshima H, Watanabe Y,Kikuchi S, Koizumi A, Wada Y, Kondo T, Inaba Y, Tamakoshi A: Smoking cessation and mortality from cardiovascular disease among Japanese men and women:the JACC Study. Am J Epidemiol, 2005; 161: 170-179
10.Jaén RI, Val-Blasco A, Prieto P, Gil-Fernández M, Smani T, López-Sendón JL, Delgado C, Boscá L, Fernández-Velasco M: Innate Immune Receptors, Key Actors in Cardiovascular Diseases. JACC Basic Transl Sci, 2020; 5:735-749
12.Sampilvanjil A, Karasawa T, Yamada N, Komada T,Higashi T, Baatarjav C, Watanabe S, Kamata R, Ohno N,Takahashi M: Cigarette smoke extract induces ferroptosis in vascular smooth muscle cells. Am J Physiol Heart Circ Physiol, 2020; 318: H508-h518
13.Wang Y, Zhao Y, Ye T, Yang L, Shen Y, Li H: Ferroptosis Signaling and Regulators in Atherosclerosis. Front Cell Dev Biol, 2021; 9: 809457
21.Barua RS, Ambrose JA, Srivastava S, DeVoe MC, Eales-Reynolds LJ: Reactive oxygen species are involved in smoking-induced dysfunction of nitric oxide biosynthesis and upregulation of endothelial nitric oxide synthase: an in vitro demonstration in human coronary artery endothelial cells. Circulation, 2003; 107: 2342-2347
25.Ueda K, Sakai C, Ishida T, Morita K, Kobayashi Y,Horikoshi Y, Baba A, Okazaki Y, Yoshizumi M, Tashiro S,Ishida M: Cigarette smoke induces mitochondrial DNA damage and activates cGAS-STING pathway: application to a biomarker for atherosclerosis. Clin Sci (Lond), 2023;137: 163-180
26.Suski JM, Lebiedzinska M, Bonora M, Pinton P,Duszynski J, Wieckowski MR: Relation Between Mitochondrial Membrane Potential and ROS Formation.In: Palmeira CM, Moreno AJ, eds. Mitochondrial Bioenergetics: Methods and Protocols. Totowa, NJ:Humana Press; 2012: 183-205
27] Cornel JH, Becker RC, Goodman SG, Husted S, Katus H, Santoso A, Steg G, Storey RF, Vintila M, Sun JL,Horrow J, Wallentin L, Harrington R, James S: Prior smoking status, clinical outcomes, and the comparison of ticagrelor with clopidogrel in acute coronary syndromes-insights from the PLATelet inhibition and patient Outcomes (PLATO) trial. Am Heart J, 2012; 164: 334-342.e331
30.Caponnetto P, Russo C, Di Maria A, Morjaria JB, Barton S, Guarino F, Basile E, Proiti M, Bertino G, Cacciola RR,Polosa R: Circulating endothelial-coagulative activation markers after smoking cessation: a 12-month observational study. Eur J Clin Invest, 2011; 41: 616-626
36.Della Corte A, Tamburrelli C, Crescente M, Giordano L,D’Imperio M, Di Michele M, Donati MB, De Gaetano G, Rotilio D, Cerletti C: Platelet proteome in healthy volunteers who smoke. Platelets, 2012; 23: 91-105
38.Hioki H, Aoki N, Kawano K, Homori M, Hasumura Y,Yasumura T, Maki A, Yoshino H, Yanagisawa A, Ishikawa K: Acute effects of cigarette smoking on platelet-dependent thrombin generation. Eur Heart J, 2001; 22:56-61
44.Churg A, Wang X, Wang RD, Meixner SC, Pryzdial EL,Wright JL: Alpha1-antitrypsin suppresses TNF-alpha and MMP-12 production by cigarette smoke-stimulated macrophages. Am J Respir Cell Mol Biol, 2007; 37: 144-151
45.Takimoto-Sato M, Suzuki M, Kimura H, Ge H,Matsumoto M, Makita H, Arai S, Miyazaki T, Nishimura M, Konno S: Apoptosis inhibitor of macrophage (AIM)/CD5L is involved in the pathogenesis of COPD. Respir Res, 2023; 24: 201
46.Nordskog BK, Blixt AD, Morgan WT, Fields WR,Hellmann GM: Matrix-degrading and pro-inflammatory changes in human vascular endothelial cells exposed to cigarette smoke condensate. Cardiovasc Toxicol, 2003; 3:101-117
50.Bouki KP, Katsafados MG, Chatzopoulos DN, Psychari SN, Toutouzas KP, Charalampopoulos AF, Sakkali EN,Koudouri AA, Liakos GK, Apostolou TS: Inflammatory markers and plaque morphology: an optical coherence tomography study. Int J Cardiol, 2012; 154: 287-292
52.Komiyama M, Takanabe R, Ono K, Shimada S, Wada H,Yamakage H, Satoh-Asahara N, Morimoto T, Shimatsu A,Takahashi Y, Hasegawa K: Association between monocyte chemoattractant protein-1 and blood pressure in smokers.J Int Med Res, 2018; 46: 965-974
54.Bielinski SJ, Berardi C, Decker PA, Kirsch PS, Larson NB, Pankow JS, Sale M, de Andrade M, Sicotte H, Tang W, Hanson NQ, Wassel CL, Polak JF, Tsai MY: P-selectin and subclinical and clinical atherosclerosis: the Multi-Ethnic Study of Atherosclerosis (MESA). Atherosclerosis,2015; 240: 3-9
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