作者：绵阳市骨科医院脊柱科     谢彬

腰痛是临床最常见的健康问题之一。2015年全球疾病负担报告表明,腰痛的患病率为7.5%。传统观念认为腰痛病因不明,但随着人们对疾病认知的加深以及大量研究发现,绝大部分腰痛的发生与椎间盘退行性变(IDD)密不可分。作为成人最大的无血管结构,椎间盘依靠终板血管的被动扩散获取营养。由于椎间盘缺乏适当的生长因子营养供应,其自我修复能力低下。虽然能够找到大量关于因IDD而引发腰痛的相关研究,但是尚未见到能够延缓IDD甚至改变疾病进程的相关治疗方案。近年的研究表明,富血小板血浆(PRP)有望抑制椎间盘退变,延缓疾病进程。故本文旨在总结有关PRP在IDD的研究现状以及可能机制,为进一步深入研究提供参考。

PRP简介

PRP是由自体外周血经多次离心后得到的高浓度血小板血浆。血小板血浆不仅对止、凝血系统很重要,也是生长因子的来源,如血管内皮生长因子(VEGF)、表皮生长因子(EGF)、转化生长因子(TGF)-β、血小板源性生长因子(PDGF)等,其对伤口愈合、血管新生、细胞外基质合成和瘢痕形成等生物过程非常重要,因此PRP也用于促进软组织愈合、移植物血管化和骨再生等。

PRP在腰痛中的运用方式

PRP注射治疗      Pirvu等在其报告的案例中显示,对35例患者的47个胸腰椎间盘进行了椎间盘内PRP注射,2/3的患者在疼痛数字评分法(NRS)和Oswestry功能障碍指数(ODI)中报告了积极反应,大多数患者在1周至2个月时腰痛持续改善；在Bise等于2020年的一项非随机对照试验中,对60例腰椎根性疼痛患者进行CT引导硬膜外进行PRP注射治疗,显示出明显的疼痛减轻和功能改善,并且PRP注射的效果持续了6周,无并发症报告；Ruiz-Lopez等进行了类似的随机对照研究,以1∶1的比例纳入50例患者,随访时间为6个月,1个月时硬膜外激素注射效果较好,而3、6个月时硬膜外PRP注射的效果则更优。

由于注射的PRP中生长因子释放不稳定,研究人员引入了明胶水凝胶微球和PRP联合使用,结果显示水凝胶能够帮助PRP起到缓释的作用。在体内研究中,PRP表现出对椎间盘高度和椎间盘水化的改善作用,以及对椎间盘再生小分子的储存和转移调节能力。Nagae等将PRP混入到明胶水凝胶微球中,然后注入退变椎间盘的髓核中,发现明胶水凝胶微球确实能够固定PRP中的生长因子,通过微球的降解而达到缓慢稳定释放的作用。一项随访5~9年的RCT研究也证实了椎间盘内注射PRP对症状性退行性椎间盘的长期疗效,并且在最近的前瞻性临床试验中同样发现PRP的血小板浓度与临床结果之间的正相关性。Fang等证明,在接受椎间盘内PRP治疗的椎间盘源性LBP患者中,较高的血小板浓度与预后改善呈正相关。硬膜外类固醇注射(ESI)是一种公认的腰椎神经根病疼痛管理方法。类固醇通过抑制花生四烯酸级联作用,从而限制腰神经根的炎症。类固醇注射治疗的危险因素包括出血、血肿形成、感染、瘫痪或头痛等。而PRP在神经愈合和减少神经性疼痛中同样存在积极作用。Bhatia和Chopra于2016年发表的试点研究中,他们向10例患者的硬膜外腔注射了5mLPRP,使用改良的Oswestry残疾问卷、直腿抬高测试和视觉视觉模拟评分(VAS)对患者进行随访；所有患者在3个月的随访期内均表现出持续改善,除1例患者得分为5分外,所有患者的VAS得分均为4分或更低；大多数患者的Oswestry残疾问卷和直腿抬高测试也有所改善,分别<30%和>70%。另外一项研究也得出了相似的结果。同时在一项比较研究中发现,与ESI相比,硬膜外PRP或血小板衍生产品可以提供更持久的疼痛缓解；另一项在比较超声引导下经椎间孔注射PRP和类固醇治疗腰椎间盘突出引起的神经根疼痛患者的疗效和安全性的研究中,得出PRP和类固醇经椎间孔注射治疗腰椎间盘突出症的效果相似。这表明PRP可能成为ESI治疗的一种潜在替代方案。

PRP与微创介入治疗     射频消融作为治疗盘源性腰痛的一种微创方式,具备一定的疗效,但其机制仅限于改善椎间盘内部压力,消除部分神经纤维及炎症介质,而对纤维环处的撕裂及内部所存在的炎症介质环境并无太大改善；为优化其治疗效果,有研究者在对盘源性腰痛患者行经皮射频消融,术后在椎间盘突出部位注射自体血小板血浆,通过术后随访发现射频消融联合PRP注射治疗的效果要优于单独应用射频消融,其间接证明PRP椎间盘内注射治疗椎间盘源性腰痛的有效性。同时他们发现二者联合治疗对早期退变引起的椎间盘源性腰痛治疗效果优于晚期退变。椎间孔镜技术作为治疗腰椎间盘突出症的新技术,具有创伤小、出血少、术后恢复快、患者心理负担小且易于接受等优点,但其复发率相对较高。PRP富含多种血液源性生长因子及细胞因子,可刺激并激活细胞增殖与分化相关信号通路,促进组织修复、重建。因此,有学者发现将内镜下减压与纤维环裂痕内PRP注射相结合,既可在微小损伤情况下完成神经减压,又可促进组织修复。类似的研究通过经皮椎间孔镜下髓核摘除术联合局部注射PRP治疗腰椎间盘突出症发现,相较于单纯的经皮椎间孔镜下髓核摘除术,其可显著修复受损椎间盘,降低其椎间盘平均CT值,增加含水量,延缓椎间盘进一步退变。因此,有学者提出经皮内镜腰椎间盘切除术(PELD)在一定程度上能恢复椎间盘力学性能,而PRP可恢复椎间盘生物学功能,两种技术的结合起到责任病灶去除和组织修复再生的作用。在一项评估有或无PRP的PELD治疗腰椎间盘突出症(LDH)的有效性、椎间盘重塑和复发率的研究中,共纳入108例连续接受PELD的患者进行了前瞻性研究,51例和57例患者分别接受了注射PRP的PELD和仅进行PELD,随访3个月、6个月和1年两组腰腿痛VAS评分和ODI指数差异有统计学意义(P<0.05),PRP组改善显著,末次随访时PRP组LDH和脊柱横截面积(SCSA)在MRI上显示出比对照组更好的改善,复发率更低,(P<0.05)。他们的研究表明,在中长期随访中,PELD联合PRP注射是治疗LDH患者安全有效的方法。硬膜外镜手术技术作为微创内镜方法,使脊髓硬膜外区域直接位于视野内,因此有机会通过直接观察病变部位来诊断和应用适当的治疗。有文章报道,在硬膜外镜引导下,PRP进入硬膜外腔和椎间孔腔治疗的腰椎神经根病患者,与皮质类固醇治疗的患者一样,获得了类似的缓解和功能改善,这对于腰椎手术失败的神经根病患者和接受物理治疗的腰椎间盘突出症和神经根病的患者来说是一种有效可靠的方法。

PRP与开放手术治疗      近年来,PRP浸润已被用作治疗IDD和腰椎疼痛的常规外科治疗的替代方法。Landi等描述了14例接受后外侧融合的患者,每例患者中一半手术区域使用PRP与自体骨,另一半单独使用自体骨移植,所有患者在术后3个月和6个月进行了连续CT扫描和普通X线片以评估骨融合,结果3个月与仅使用自体移植物的情况相比,PRP手术区域的融合率有所提高。尽管这一差异在6个月时并不明显,但PRP手术区的骨密度仍然较高。Hartmann等报道,PRP的使用为脊柱创伤性骨折患者提供了更快的融合(8.33个月比12.5个月)和更高的融合质量密度值。

一些文章报道PRP在脊柱融合中没有用途,有些甚至描述了负面结果。Sys等研究了PRP在40例患者单节段后路腰椎椎体间融合中的作用,PRP同种异体移植组和仅同种异体移植组间的VAS评分和ODI差异无统计学意义；另一篇文章证明了自体生长因子(AGF)与髂骨移植联合用于后外侧脊柱融合手术的抑制作用。然而,这些研究并没有汇集可用数据进行分析。由于不知道PRP影响骨骼的时间,以及是否能持续释放生长因子,因此需要更长随访期的研究来更好地评估其有效性和安全性。

PRP在腰痛中的作用机制

PRP促进组织修复的机制目前虽未完全探明,但有研究肯定了PRP对促进椎间盘退变PfirrmannⅢ患者的纤维环修复作用以及术后短期内减轻疼痛作用,并且理论上有助于减少LDH术后再突出概率。据报道,PRP的血小板浓度是全血中血小板浓度的3~8倍,其含有较高水平的细胞因子和生长因子,可刺激组织修复和愈合过程。血小板分泌生长因子,如胰岛素样生长因子、EGF、TGF-β1,加速内皮再生,并增加不同类型组织中的胶原蛋白含量。生长因子因促进其合成而保持椎间盘的功能,其中TGF-β1能促进人椎间盘纤维环细胞增殖,胰岛素样生长因子1能显著抑制人椎间盘纤维环细胞凋亡。理论上,椎间盘内注射PRP诱导的再生和组织愈合过程可能比预期的更困难,因为椎间盘相对而言是一种复杂的无血管结构。然而,在先前对人和动物椎间盘细胞的体外研究中,PRP显示出积极的作用,PRP释放的生长因子似乎可以减少凋亡。此外,用PRP培养的椎间盘细胞显示出良好的细胞增殖和蛋白聚糖合成。蛋白聚糖和胶原蛋白是椎间盘细胞外基质的两种主要成分,聚集蛋白聚糖能促进水分的吸收和椎间盘的水合作用,从而延缓椎间盘脱水等退变表现；胶原蛋白则是将软组织锚定于骨组织之上,起抗牵张的作用；一项实验结果表明,与对照组相比,PRP对退化椎间盘具有保护作用；纯富血小板血浆(P-PRP)和富白细胞血小板血浆(L-PRP)均可诱导髓核干细胞(NPSC)分化为活性髓核(NP)细胞。对包括八聚体结合转录因子(OCT)-4和Nanog在内的干细胞标记物的分析表明,P-PRP和L-PRP都降低了体外NPSC的干度。NP相关ECM(包括胶原Ⅱ和聚集蛋白聚糖)的基因表达和蛋白质产量显著上调。然而,值得注意的是与L-PRP相比,P-PRP在Ⅱ型胶原和聚集蛋白聚糖基因表达方面优于L-PRP。因此,在治疗早期IDD时,P-PRP注射可促进NP相关细胞外基质(ECM)的更多合成和积累,这在退化椎间盘的机械和生物重建中很重要。

PRP和ESI都被认为可以通过降低局部炎症因子水平起作用,如磷脂(PLA2)、白细胞介素(IL)-1α、IL-1β、IL-6、IL-8、肿瘤坏死因子(TNF)-α和前列腺素(PG)E2。这些因子通常在椎间盘膨出或突出周围的组织中升高,导致神经根刺激和神经根疼痛。此外,血小板α颗粒释放的生长因子和细胞因子具有局部抗炎、抗凋亡和镇痛作用(例如通过细胞因子如IL-4或IL-10),结构变化如椎间盘突出吸收,ECM产生和神经再生,被认为是PRP获益的主要机制。PRP释放的多种因子对细胞存活和增殖、促炎细胞因子的下调、TNF和IL-1β诱导的κB通路的抑制、内源性大麻素系统、软骨下骨稳态和骨矿化具有积极影响。

PRP的用法

虽然PRP的用量暂无统一标准,但椎间盘内空间有限,PRP注射治疗的量均较少。在一项PRP注射治疗腰痛的前瞻性研究中,作者选择向每个椎间盘内注射的PRP为2mL；同样的,一项关于椎间盘内注射PRP治疗椎间盘源性腰痛的初步临床试验中,试验者向椎间盘内注射的PRP亦为2mL。然而,随着增加椎间隙空间操作的进行,PRP的用量也随之增加。在Zhang等研究中,通过椎间孔镜行椎间盘髓核摘除后向椎间盘内注射的凝胶状PRP的用量为3.5~4.0mL。同时,大部分研究均仅在整个研究中使用1次PRP,很少有像Akeda等研究,在注射PRP后3个月接受第2次PRP注射。目前,就单次与多次注射PRP的效果孰强孰弱,尚待研究进一步探索。

总结与展望

综上所述,PRP因其富含多种生长因子及其他生物活性成分,具有组织修复效果显著、获取方便、安全等特性,加之在诸多领域、学科应用为其在腰部疾患中的使用提供了理论依据。从本文的总结中不难发现,PRP在腰痛中的应用正被大量报道,无论是其机制研究还是临床治疗研究(经皮注射治疗、结合孔镜的微创手术、开放性手术中的应用),均表现出可喜的初步成果,这为后续深入研究提供了参考依据。当然,由于部分研究样本量较小、随访时间较短,对研究结果可能造成一定偏倚,其机制研究也仅仅才处于表浅的现象观察阶段,但依然不能否认PRP在腰痛,尤其是腰椎退变性疾病中应用的巨大前景。

来源：实用骨科杂志2024年11月第30卷第11期

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