作者：李焕国，崔凤，浙江省中医药大学附属杭州市中医院放射科；张敏鸣，浙江大学医学院附属第二医院放射科

脑小血管（包括小动脉、微动脉及毛细血管、微静脉和小静脉）损伤和脑血流循环不良最终引起脑实质病理改变统称为脑小血管疾病（Cerebral small vessel disease,CSVD）。由于CSVD的组织病理学改变具有多样性，其在影像学的表现上也多种多样，为此2013年Lancet Neurology发布了CSVD神经影像学标记物的国际影像标准，包括近期皮质下小梗死（Recent small subcortical infarct,RSSI）、可能为血管源性的腔隙（Lacune of presumed vascular origin,LPVO）、可能为血管源性的脑白质高信号（White matter hyperintensity,WMH）、脑血管周围间隙扩大（Enlarged periva-scular space,EPVS）、脑微出血（Cerebral microbleed,CMB）和脑萎缩（Brain atrophy,BA）。

慢性肾脏病（Chronic kidney disease,CKD）在全球的发病率约为10%～13%，在我国的发病率约为10.8%。研究证实，CKD与CSVD的发病率及进展具有明显的相关性。Yao等研究发现进展性CKD组患者CSVD的患病率更高。有研究显示，约25%的卒中是由CSVD导致的，同时CSVD会使复发性卒中发生的几率提高约两倍。

而脑卒中是CKD患者死亡的主要原因，即使在CKD的较晚阶段，血管性疾病导致的死亡率仍然远高于肾衰竭。因此，了解CKD与CSVD间的相互作用对改善CKD患者的预后有重要意义。本文对CKD、CSVD发病机制及影像学标记物的研究进展进行综述，以提高对两者的认识，为临床治疗和监测提供依据。

1. CKD相关性及CSVD发病机制

高龄、高血压和糖尿病被一致认为是所有形式的CSVD的危险因素。而CKD与CSVD间相互作用机制还未完全明确，存在争议。

1.1 肾脏与脑血管具有共同易感性

脑穿支小动脉在形态上类似于肾脏近髓小动脉，都是从较大动脉直接分支出来的，由于二者较短，在单位长度上负荷大，血管张力高，以保持毛细血管有足够的压力梯度，使肾脏和大脑持续被动地高血流量灌注。

相似的解剖构造和血管调节机制，使两者具有微血管功能障碍的共同易感性，都容易受到血压波动的影响，尤其是高血压，其影响机制为随着高血压的发展，透明小动脉硬化取代了平滑肌小动脉，损害了自动调节能力，并且小动脉狭窄，导致靶器官血流量的降低，为了维持靶器官的血流量，全身血管压力又会升高，进一步导致肾脏和脑血管损伤。一些证据表明，较低的血压目标可能会减少WMH的进展；然而，在降低高血压患者血压后，CKD患者CSVD仍具有较高的发病率，这说明可能还有其它机制存在。

1.2 白蛋白尿与全身性内皮功能障碍

白蛋白尿可能是由肾小球过度滤过、肾小管重吸收不足或两者兼而有之引起的，被证明是包括脑、心脏和肾脏在内的广泛微血管病变的标志物。微血管病以及微量白蛋白尿被认为是内皮功能障碍的临床后果，最终将肾小球损伤、血管内皮功能受损与白蛋白血管渗漏三者联系起来。

Horn等在一项长期随访（中位随访时间15年）研究中发现，较高的白蛋白尿与较高的缺血性卒中发生率相关，并且风险随着白蛋白与肌酐比值（Albumin/creatinine ratio,ACR）的增高而上升，调整模型后，ACR≥3 mg/mmol的患者发生缺血性卒中的危险性仍较高。因此，白蛋白尿是缺血性卒中的一个重要危险因素，可用于评估CSVD的风险，但对于二者的因果关系并不明确。

1.3 血脑屏障的破坏

血脑屏障（Blood-brain barrier,BBB）通过控制血液和脑组织之间的物质交换及限制毒素和病原体的入侵来保护神经组织。BBB功能障碍在急慢性脑血管疾病中均起重要作用，BBB功能障碍时，脑内或血管内液体、蛋白质和其他血浆成分渗漏到周围血管间隙，导致水肿、小动脉僵硬、氧合受损等病理改变，最终导致CSVD的发生。尿毒症毒素在BBB破坏中也发挥重要作用，Jing等发现，尿毒症毒素会诱发CKD大鼠脑血管内皮功能障碍和白细胞浸润，导致BBB破坏；该研究还发现，CKD患者的大脑皮层脑组织内皮紧密连接蛋白ZO-1、Occludin和JAM-1丰度显著降低，这个结果在另一项研究中也被证实，这揭示了BBB功能障碍的又一可能机制；此外，CKD患者新陈代谢的改变、炎症和血管变化也可导致BBB功能障碍。

1.4 透析

透析是终末期肾病患者常用的替代疗法，包括血液透析（Hemodialysis,HD）和腹膜透析（Peritoneal dialysis,PD）。间歇性HD治疗使患者持续和重复的暴露于血流动力学应激状况下，这种应激从机制上可以分为两种：①慢性血流动力学应激期，反映细胞外液积聚，通常叠加在透析期间慢性体液扩张的状态上；②急性血流动力学应激期，反映透析（超滤和钠去除）引起的血管内液体消耗，其特征是血清容量的快速下降，最终导致低血压发作和器官灌注受损。

Yu等研究发现，细胞外液积聚与脑白质变性、腔隙和微出血的发生有关。Zhang等通过对大鼠研究发现，灌注不足会使脑血管密度和血流量降低，小胶质细胞活化增加，异常活化的小胶质细胞通过C3-C3aR途径又会加重脑白质损伤。终末期肾病患者临床应用不同的透析方法均会出现不同程度灌注不足的情况，从而引起CSVD或卒中的发生。

1.5 氧化应激和慢性炎症

氧化应激和炎症水平增加被认为是CKD的特征。连接氧化应激、炎症和CKD进展的主要病理机制是细胞内外氧源性自由基的活动增加以及由此产生的炎症反应导致肾脏损伤。

肾脏是抗氧化酶最重要的来源之一，越来越多的证据表明，细胞内活性氧水平升高在CKD的发病机制中起主要作用。氧化应激对肾小球损伤、白蛋白尿、间质纤维化、慢性炎症和微血管功能障碍有影响，是动脉粥样硬化的关键启动因素，氧化应激即使在CKD的早期阶段也很明显，透析会进一步加重。HD和PD都会增强氧化应激反应。Zheng等研究发现，PD患者中CSVD具有较高的发病率，其中WMH发病率约为48.6%、腔隙性梗死发病率约为38.9%、CMB发病率约为36.1%、脑出血发病率约为4.2%。

炎症反应伴随着CKD整个过程，也是CSVD的危险因素。Zhang等研究发现，WMH体积增加和LPVO与内皮相关的炎症生物标志物相关。Jiang等研究发现，中性粒细胞计数增加与CSVD总负担、LPVO和中至重度基底节型（Basal ganglia,BG）EPVS有关，中性粒细胞与淋巴细胞比值升高与中至重度BG-EPVS相关；随着全身免疫炎症指数的增高，WMH和中至重度BG-EPVS的风险增加。

1.6 高尿酸血症

高尿酸血症是心脑血管疾病的重要危险因素。Wei等研究发现，高血清尿酸水平与CSVD进展独立相关；Crosta等研究发现，尿酸水平与腔隙性脑梗死之间存在正相关关系，并不受传统的心血管危险因素的影响。

高尿酸血症影响脑血管可能的机制有：①氧化：研究表明，尿酸可能通过增加活性氧的产生来增加独立于黄嘌呤氧化还原酶活性的氧化应激；②炎症：一项研究发现，尿酸增加活性氧的释放，使线粒体膜电位去极化，增加Toll样受体4和核苷酸结合寡聚化结构域样受体热蛋白结构域相关蛋白3（NOD-like receptor thermalprotein domain associated protein 3,NLRP3）的表达水平，并激活NLRP3炎症小体和核因子κB信号传导以诱导炎症；此外，尿酸还可以通过腺苷酸活化蛋白激酶介导的炎症促进动脉粥样硬化。

此外，CKD引起CSVD高发病率的原因可能还包括矿物质和骨骼异常、血脂异常、心房颤动、遗传易感性等。

2. CKD与CSVD影像标记物的相关性

2.1 CKD与WMH

WMH病理改变主要包括灶性脑白质脱髓鞘、神经纤维密度减少、多灶性脑白质微梗死及胶质细胞增生等；MRI表现为脑白质区域大小不等的T2WI和FLAIR高信号、T1WI等信号或低信号、DWI等信号改变；根据分布可分为脑室周围WMH （Periventricular WMH,PVWMH）和深部白质的WMH（Deep WMH,DWMH）。

WMH具有明显的年龄相关性。在一般人群中，60岁时WMH的发病率约为10%～20%,90岁以上可达100%。由于长期暴露于血管危险因素以及内皮功能障碍和炎症的累积效应，WMH在CKD患者中的发病率很高，尤其是在接受HD的患者中，发病率约为40.2%～76.7%。

有研究发现，尿白蛋白升高，即使在正常范围内，也与更大的WMH体积有关，但并没有发现e GFR的降低与WMH之间有相关性。但也有研究显示eGFR的降低与WMH进展有关。Yang等研究发现，与轻度PVWMH组相比，中重度组血清肌酐水平显著增高，eGFR显著降低，而DWMH与eGFR之间无明显相关性；进一步研究显示，2～3期CKD与中重度PVWMH独立相关，但与DWMH无明显相关性。因此，CKD引发的WMH可能主要分布在侧脑室旁，其具体机制尚不明确，有待进一步研究证实。

2.2 CKD与LPVO

LPVO是指圆形或卵圆形、皮质下、充满液体（与脑脊液相似的信号）的腔，直径3～15 mm，与既往小脑深部或穿孔小动脉区卒中一致。在MRI上表现为长T1长T2信号，FLAIR表现为中心低、外周包绕高信号环。

关于CKD与LPVO之间相关性的研究结果并不完全统一。多项研究显示，肾功能受损与无症状性腔隙有关。Liu等在调整年龄、性别、高血压、糖尿病和病前平均收缩压后，发现肾功能损害与总CSVD评分的总体相关性减弱，仅年龄<60岁患者的肾功能损害与LPVO独立相关。因此，推测肾功能与腔隙性卒中之间的关联程度因年龄而异，老年患者可能将其稀释为具有更多异质性的危险因素。

2.3 CKD与CMB

CMB的检出依赖于反映磁敏感变化的MRI序列，包括T2*加权成像（T2*-weighted imaging,T2*WI）和磁敏感加权成像（Susceptibility-weighted imaging,SWI），表现为小圆形或卵圆形边界清楚的低信号灶，在FLAIR、T1WI和T2WI上常不可见，病理上与吞噬含铁血黄素的巨噬细胞相对应。CMB的分布与发病机制有关，脑淀粉样血管病（Cerebral amyloid angiopathy,CAA）主要影响浅表穿支动脉，CMB多位于皮质下，如半卵圆中心；而高血压性血管病主要影响深部穿支动脉，CMB主要位于基底节区。

CKD是深部CMB的独立危险因素，在10～20月的随访时间内便可能会发生改变。有研究显示，eGFR的降低（<60 mL/min/1.73 m2）与CMB有显著相关性，特别是深部CMB。此外，eGFR的降低还与CMB数量的增加有关。Liu等的研究显示，eGFR的降低与CMB的相关性随年龄增大而减弱，仅在年龄<60岁的患者中具有相关性（OR 5.84,95%CI 1.45～23.53,P=0.013）。而Sedaghat等研究发现CMB与eGFR降低并没有相关性，仅与白蛋白尿有关。此外，有研究显示，透析患者更容易发生CMB，其中HD患者的发病率约为19.3%～54.1%,PD患者的发病率约为36.1%，但不同透析方式与CMB间的相关性仍存在分歧。

2.4 CKD与EPVS

脑血管周围间隙（Periva-scular space,PVS）是围绕在穿支小血管周围的间隙，是脑的引流系统，例如Glymphatic系统，在清除脑组织内废物中起重要作用。PVS在MRI上，平行血管走行时呈线样，垂直血管走行时呈圆形或卵圆形，类似于脑脊液信号，T1WI和FLAIR呈低信号，T2WI呈高信号，管径一般<3 mm。EPVS根据所在位置分为BG、半卵圆中心型（Centrum semiovale,CSO）及中脑型；不同部位的EPVS病理基础不同，BG-EPVS与高血压性动脉硬化有关，CSO-EPVS通常与CAA有关。

Xiao等在研究分析潜在混杂因素后发现，白蛋白尿和e GFR降低与EPVS严重程度均有关；Yao等在一项10～20月随访研究中发现，对年龄、性别、高血压、糖尿病和吸烟匹配后，随访时eGFR与EPVS具有相关性。Liu等通过对年龄进行分层研究发现，60～79岁年龄段患者肾功能降低（eGFR<60 m L/min/1.73 m2）与EPVS间具有相关性，在调整了相关危险因素后仍然具有相关性，而其他年龄段并没有相关性。Penton等通过对一组急性卒中患者研究发现，CKD与严重EPVS的关联因种族而异，在CKD患者中，黑人发生重度EPVS的几率高于其他人种。

2.5 CKD与BA

研究显示，BA与肾功能损害之间具有相关性，特别是接受HD的终末期肾病患者。Tsuruya等研究表明，HD患者的BA患病率即使在年轻时也比一般人群高，额叶萎缩与HD期间血压快速下降的频率有关；与非透析依赖性CKD患者相比，PD患者灰质体积的下降速度明显更快。

Sink等对263名非裔美国糖尿病患者研究发现，高尿白蛋白与肌酐比值与WMH体积增大、BA以及灰质和海马体积缩小显著相关。因此，认为白蛋白尿是2型糖尿病肾病患者脑结构变化的更好标志物，而不是eGFR。Cho等研究发现，白蛋白尿引起的大脑皮质变薄主要发生在额叶和枕部区，白蛋白尿与额叶萎缩有关。但Hayashi等研究发现，eGFR降低和白蛋白尿与BA均没有显著关联。

2.6 CKD与RSSI

RSSI以前归类为急性腔隙性卒中，是近期发生的穿支动脉分布区的小梗死，T1WI表现为稍低信号，T2WI、FLAIR、DWI表现为高信号，轴位最大直径<20 mm，病变多分布在内囊后肢、半卵圆中心、豆状核、丘脑前外侧以及幕下区域（脑干和小脑）。

来自Sedaghat等的研究表明，eGFR大幅下降（超过3 mL/min/1.73 m2）的患者，RSSI的发生率更高（OR1.53,95%CI 1.05～2.22），但与皮质梗死的发生无关，这可能是因为皮质梗死通常是来自心脏或大动脉栓子的结果，而RSSI是由小穿支动脉阻塞引起的。Saji等对152例RSSI首发患者进行长期（约7年）随访发现，CKD与RSSI患者的复发性卒中、心血管事件或全因死亡率独立相关。而Hayashi等研究显示，CKD患者RSSI的发生率与eGFR降低和白蛋白尿均无相关性。

2.7 CKD与CSVD总负担

CSVD总负担是用于综合评估CSVD患者的总MRI负荷，其中LPVO、WMH、CMB和EPVS是最典型的MRI影像学标记物。通过测量CSVD的4个典型MRI特征中的每一个，以0～4的顺序量表计算CSVD的总MRI负担。

总MRI负担评分与CSVD的严重程度呈正相关。Yang等研究显示，CSVD总负担与高血压、低eGFR水平和血清胱抑素C水平呈正相关，通过有序Logistic回归调整潜在混杂因素后，血清胱抑素C水平升高、eGFR降低和白蛋白尿与CSVD总负担相关，与Xiao等的研究结果相似。

3. 展望

CKD相关的CSVD的病理机制是复杂的。除高龄、高血压和糖尿病外，白蛋白尿与全身性内皮功能障碍、BBB破坏、透析、高尿酸血症、氧化应激、慢性炎症、矿物质和骨骼异常、血脂异常、心房颤动、遗传易感性等都可能参与了病理过程，同时不同因素之间可能存在协同作用。

目前的研究证实CKD患者中CSVD具有较高的发病率，两者具有显著的相关性。但仍有许多问题待解决：如CSVD的不同影像标记物在不同的CKD临床分期中的发生、发展是否相同；还有eGFR降低与白蛋白尿是CKD的诊断依据，但二者在CSVD的发展过程中发挥不同的作用，这些都需要进一步的研究证实和深入探讨。

来源：李焕国,崔凤,张敏鸣.慢性肾脏病脑小血管病的发病机制及影像标记物的研究进展[J].中国临床医学影像杂志,2024,35(03):215-219.

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