噬血细胞性淋巴组织细胞增多症（HLH）是一类由原发或继发性免疫异常导致的过度炎症反应综合征，其中继发于风湿免疫病的HLH也被称为巨噬细胞活化综合征（MAS）。2024年10月12日，美国费城儿童医院风湿科主任Edward Behrens教授在第十三届北京淋巴组织细胞研讨会暨第七届友谊血液论坛中，就MAS的管理和治疗新进展进行学术报告，并分享了抗IFN-γ治疗在MAS中的临床应用经验。
Edward Behrens教授精彩分享
IFN-γ是MAS关键细胞因子，促进高炎症反应持续发生
Edward Behrens教授指出，HLH的发生发展与原发性或继发性免疫功能异常密切相关，其中IFN-γ是关键细胞因子，多途径促进了细胞因子风暴的形成1。临床观察到，在全身性青少年特发性关节炎（sJIA）相关MAS（sJIA-MAS）患者中，IFN-γ、IL-18及CXCL9、CXCL10和CXCL11的水平明显升高2。此外，细胞因子往往先于其他实验室参数发生变化，有助于对疾病进行早期判断和干预。
细胞因子水平不仅与疾病严重程度相关，还有助于鉴别临床表现相似的综合征。在原发性HLH患者中，IFN-γ、IL-10和TNF水平均表现出明显的峰值，败血症患者则IFN-γ水平较低，IL-6和IL-8较高3。在疾病治疗过程中，可以通过这些细胞因子的变化情况辅助判断相应的疾病并给予对应的治疗方案。
直击MAS致病核心，
依马利尤单抗是一种全人源化抗IFN-γ单克隆抗体，可与体内游离形式及受体结合形式的IFN-γ结合并中和其生物活性，为MAS患者带来了治疗的希望。Edward Behrens教授就依马利尤单抗治疗MAS患者的详细数据展开了深入分享，真实世界中的REAL-HLH研究4及前瞻性临床试验N1-0501-06研究5证实，MAS患者接受依马利尤单抗治疗可有效中和lFN-γ活性，实现缓解，并有效减少
REAL-HLH研究显示，依马利尤单抗治疗中位7-51天，患者相关实验室参数首次实现稳定或正常；治疗8周后，患者糖皮质激素使用剂量减少32%；中位随访387.5天，12个月总生存率为90%（图1）4。CXCL9与IFN-γ的活性及MAS疾病严重度相关，在前瞻性临床试验N1-0501-06研究中，依马利尤单抗治疗后患者血清中的CXCL9浓度快速下降，提示IFN-γ活性被中和；中位治疗25天，93%患者达到MAS缓解，缓解患者最早出现在第9天（图2）；此外，患者所有实验室参数在开始使用依马利尤单抗的第1-2周即实现显著改善，大多数患者在第4周所有实验室参数恢复正常5。
Edward Behrens教授表示，抗IFN-γ药物将是MAS患者未来治疗的核心方案。对于既往糖皮质激素治疗无效的MAS患者，Edward Behrens教授本中心的实际治疗经验中常以3 mg/kg作为依马利尤单抗的起始剂量，患者一般接受2-4周治疗；如需长期维持治疗，还可以与JAK抑制剂进行联合使用。进一步的疗效和长期治疗结局则需要临床研究数据进一步证实。
图1. REAL-HLH研究中，依马利尤单抗治疗效果
图2. N1-0501-06研究中，依马利尤单抗疗效
*MAS缓解定义为经研究者评估临床症状和体征（视觉模拟量表评分≤1分，总分10分）、以及MAS实验室参数（白细胞和血小板计数高于正常下限；LDH低于1.5倍ULN；
讨论环节
会上，Edward Behrens教授与国内专家围绕MAS的治疗管理展开积极交流，并分享了临床实践中的治疗经验与挑战。目前针对MAS的一线标准治疗主要为Anakinra和激素，随后根据患者对治疗的反应进行下一步的治疗调整，例如对治疗缓解不佳的患者引入依马利尤单抗。IL-6拮抗剂一般不作为MAS的治疗选择，除了有效性的原因外，阻断IL-6会导致C反应蛋白水平的变化，从而影响对患者病情的判断。
在依马利尤单抗治疗过程中，需要密切监测患者的感染风险，特别是疱疹病毒等潜在感染的监测有助于预防和管理依马利尤单抗治疗期间可能发生的感染。此外，合适的剂量是确保药物疗效和安全性的关键，不同类型MAS的生物学机制和依马利尤单抗治疗中的合适剂量等问题还有待临床进一步探索。
最后，Edward Behrens教授还表示期待中国的研究者针对EB病毒感染相关HLH（EBV-HLH）的深入探索，以期对其他国家的相关临床实践提供指导和依据。
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