作者：麦凤鸣，王    琨，蔡丽军，李    佳等，广东省产科重大疾病重点实验室  广东省妇产疾病临床医学研究中心  粤港澳母胎医学高校联合实验室  广州医科大学附属第三医院，深圳远东妇产医院妇产科

葡萄胎与胎儿共存（hydatidiform mole and coexisting fetus，HMCF）的发生率为1/100 000~1/22 000，其中明确为多胎妊娠的病例非常罕见［1］。包括两种明显不同的类型：完全性葡萄胎和胎儿共存（complete hydatidiform mole and coexisting fetus，CHMCF）和部分性葡萄胎和胎儿共存（partialhydatidiform mole and coexisting fetus，PHMCF）。妊娠滋养细胞疾病的病因尚未完全明确，但辅助生殖技术是一个重要因素，使用卵胞质内单精子注射和体外受精的新鲜周期可使葡萄胎妊娠的发生率增加到1/4 000左右［2］。HMCF通常与自然流产、死胎、甲状腺功能亢进和子痫前期密切相关。由于担心不良妊娠结局和妊娠滋养细胞肿瘤（gestational trophoblastic neoplasia，GTN）的风险，大多数医生和孕妇在诊断HMCF后主张终止妊娠［3］。然而，多胎妊娠中的PHMCF鲜有报道［4］。本文对葡萄胎与胎儿共存的多胎妊娠进行病例系列分析，探讨其临床特征、妊娠结局和预后，以便加强临床医生的认识，指导临床决策。

01资料与方法

1.1  一般资料  利用电子病历系统收集2003年1月至2022年12月广州医科大学附属第三医院收治的23例葡萄胎与胎儿共存病例。本研究通过了广州医科大学附属第三医院医院伦理委员会的伦理审查［医伦会审（2024）第037号］，由于本研究是基于现有的医疗记录，可豁免知情同意。查阅病历资料，根据超声检查初步确定16例为多胎妊娠合并葡萄胎，经组织病理检查，排除1例胎盘间叶组织发育不良、1例滋养叶细胞增生不显著和1例在家排胎病理不详。最终明确病理组织学类型的多胎妊娠中，合并完全性葡萄胎10例、部分性葡萄胎3例。收集临床表现、早孕期超声和血β-人绒毛膜促性腺激素（β-hCG）值、产前诊断、妊娠结局，门诊随访结合电话随访评估远期预后。

1.2  诊断标准  满足国际妇产科联盟（International Federation of Gynecology and Obstetrics，FIGO）诊断标准（2021）中的1项即可诊断GTN［5］：（1）β-hCG在至少3周或更长的时间内进行4次测量时β-hCG持续呈平台，即第1、7、14、21天。（2）β-hCG在至少2周或更长的时间内连续3周测量的β-hCG都有上升，即第1、7、14天。（3）β-hCG阳性伴有转移性病灶。（4）组织病理学诊断为绒毛膜癌。

02结果

2.1  HMCF多胎妊娠的孕妇特征  本研究回顾了13个明确为多胎妊娠合并HMCF的病例，1例为三胎妊娠、12例为双胎妊娠，表1显示了组织学上证实为HMCF孕妇的临床特征。母亲中位年龄为29（25~35）岁，76.9%的孕妇为初产妇（10/13），84.6%经过促排卵或体外受精-胚胎移植（in vitro fertilization and embryo transfer，IVF-ET）受孕（11/13）。诊断孕周中位数为14周（8~32周）。

2.2  HMCF多胎妊娠的妊娠结局  因为严重的妊娠并发症和担心GTN风险，选择24孕周前终止妊娠者共8例，除外剖宫取胎和子宫切除各1例，6例经阴道排胎。5例孕妇选择继续妊娠，全部经剖宫产分娩，获得6例活产儿，活产率100%，出生胎龄的中位数为33孕周（29~38孕周）。其中3例因早发子痫前期终止妊娠（2例CHMCF，1例PHMCF），1例在早孕期切除宫角病变组织，术后病理诊断部分性葡萄胎，妊娠维持到38周，这4例孕妇终止妊娠后定期监测血β-hCG下降正常。还有1例症状不典型的CHMCF没有并发症和转移病灶，新生儿出生体重为2130g，该孕妇终止妊娠后未定期监测血β-hCG，1年后发现β-hCG波动在6.27~17.22U/L，超声提示子宫肌层异常回声，遂行开腹探查病灶切除术，病理显示：变性的滋养叶细胞。根据FIGO标准，13例孕妇中有7例（53.8%）发展为GTN，均接受化疗，包括3例并发肺转移，全部是CHMCF孕妇；妊娠24周前终止妊娠的8例孕妇中有50.0%发展为GTN（4/8），活产分娩孕妇GTN发生率为60.0%（3/5）。除外1例子宫切除的孕妇，电话随访她们的后续生育情况，6例孕妇再次妊娠均获得足月活产儿，其余有2例不孕症、2例失访和2例没有再次生育计划。见表1。

03讨论

HMCF是临床上的一个罕见情况，其特点是宫内一个区域为正常胎儿及其附属物、另一个区域是葡萄胎病变的胎盘。活胎和葡萄胎组合有3种可能性［6］：与正常二倍体胎儿共存的完全性葡萄胎（单亲二倍体，来自父系），与正常二倍体胎儿共存的部分性葡萄胎（三倍体），以及与异常三倍体胎儿共存的部分性葡萄胎（均有69条染色体）。前两种情况下，共存的胎儿有机会存活，而第三种异常胎儿通常在妊娠早期死亡［7］。单亲二倍体是由1个空卵和2套父源性染色体组成，诱导排卵增加了空卵的发生率，因此促排卵是导致完全性葡萄胎发生的重要危险因素，这与本研究的观察相符［2］。超声检查通常是诊断HMCF的可靠手段，但孕早期大多表现为宫腔内孕囊旁混合性回声团，临床医生易将异常的胎盘回声误认为宫腔积血或绒毛膜下血肿［8］。这种情况下，结合血β-hCG明显高于同孕龄参考值，可能有助于提高葡萄胎的诊断率［9］。本研究23例HMCF中有1例胎盘间质发育不良，这是另一种容易和HMCF相混淆的病变，这是一种罕见的胎盘血管异常，二者有相似的超声特征，只能通过病理检查鉴别［10］。在本研究中，84.6%（11/13）的孕妇在孕14周之前诊断，比其他研究的早期诊断率更高。因为HMCF的多胎妊娠非常罕见，临床上对于葡萄胎与胎儿共存大多首先考虑为部分性葡萄胎，这在本研究的数据中有所体现。部分性葡萄胎包含的胎儿有90%的可能性为三倍体，且常表现为多发性结构异常，这种固有的认知导致有些临床医生和孕妇对葡萄胎共存胎儿持消极态度，把终止妊娠作为首选考虑。选择继续妊娠的5例孕妇在超声检查中都没有发现胎儿结构异常，但只有2例孕妇行羊水穿刺，确定胎儿核型正常后继续妊娠。

大约每50 000例妊娠中就有1例HMCF的双胎妊娠，且大多数病例为 CHMCF［11］。这和我们的发现一致，本研究13例HMCF中CHMCF的占比高达76.9%。在产前区分CHMCF和PHMCF有一定难度，二者在影像学上可能存在细微的差别，比如完全性葡萄胎妊娠通常伴有明显的囊性变和肿块形成，而部分性葡萄胎妊娠通常表现为胎盘的微小囊性变［12］。在胎盘病理中，p57（父系印记和母系表达的基因）的免疫组织化学常用于区分CHMCF和PHMCF，因为CHMCF的葡萄胎胎盘因缺乏母系DNA不表达p57［13］。HMCF的流产、死胎、早产、子痫前期等妊娠并发症风险均较高，基于病情进展或个人原因，大多数孕妇没有选择继续妊娠。既往观点认为与CHMCF相比，PHMCF合并胎儿染色体异常的可能性大、畸形率高，不良结局风险大。但本研究显示，5例继续妊娠的孕妇活产率为100%，PHMCF的活产率为66.7%（2/3），显著高于CHMCF的30.0% （3/10）。本研究在既往基础上进一步证实，当产前诊断评估PHMCF孕妇存在正常核型且没有结构异常的胎儿时，有较大机会得到正常活产的新生儿［4］。

在本研究中，GTN的总发生率为53.8%（7/13），10例CHMCF中有7例（70.0%）发生了GTN，3例PHMCF中无一例发生GTN，印证了完全性葡萄胎的GTN风险明显高于部分性葡萄胎这一观点［1，14］。正如既往研究所示，大约15%~20%的完全性葡萄胎会发展为妊娠滋养细胞肿瘤，而部分性葡萄胎很少与持续性或转移性滋养细胞疾病相关［15］。一项包含270个病例的研究发现，CHMCF发生持续性滋养细胞疾病的风险与单胎葡萄胎妊娠后相似［16］。但本研究结果显示，与单胎完全性葡萄胎相比，这种多胎妊娠的HMCF恶变风险似乎更高。Zilberman等［17］一项大型荟萃分析显示，1/3的双胎妊娠合并完全性葡萄胎会发展为侵袭性葡萄胎和绒毛膜癌。本研究CHMCF孕妇中的GTN发生率高达70.0%，可能和地域、人种及样本量较小有关。已有研究表明，在胎儿没有结构畸形且核型正常、母体并发症可控的情况下，可选择继续妊娠，不会增加持续性GTN的风险［18］。本研究的结果也发现，与妊娠24周前终止妊娠的孕妇相比，选择继续妊娠的孕妇的GTN发生率没有明显的升高（50.0% vs. 60.0%）。葡萄胎叠加多胎妊娠使孕妇的并发症风险增加，终止妊娠的时机通常与并发症的严重性有关。Lin等［19］的研究表明，选择性终止妊娠不影响进展为GTN的风险，但持续高水平β-hCG相关的并发症所致的终止妊娠与CHMCF中较高GTN发生率相关。本研究中也有类似发现，比如5例活产中有3例早产均是因为发生了重度子痫前期，其中就有2例（66.7%）发展为GTN伴肺转移。对于所有HMCF孕妇，管理原则应该是孕期严密监测下尽量延长孕周，终止妊娠后长期随访［20］。这13例HMCF的多胎妊娠在后续妊娠中都没有GTN复发的情况，6例再次妊娠的妇女均得到足月活产儿，预后基本良好。

综上所述，葡萄胎与胎儿共存的多胎妊娠是一种临床上罕见且高危的疾病，完全性葡萄胎明显多于部分性葡萄胎。反复阴道流血、宫腔混合回声团是最常见的临床表现。决定是否继续妊娠应遵循个体化原则，必须充分尊重孕妇意愿，经过遗传学和母体并发症和合并症如产前出血、甲状腺功能亢进和妊娠期高血压疾病等，以及葡萄胎体积、胎儿存活可能性等综合评估后，可在严密监测下继续妊娠。孕周的延长不会增加GTN的恶变风险，但CHMCF和较高的GTN发生率相关，终止妊娠后需长期随访。

参考文献 略

来源：《中国实用妇科与产科杂志》2024年11月 第40卷 第11期

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