循证指引，共识聚力：《非小细胞肺癌分子病理检测临床实践指南（2024版）》要点解析_《非小细胞肺癌分子病理检测临床实践指南（2024版）》

循证指引，共识聚力：《非小细胞肺癌分子病理检测临床实践指南（2024版）》要点解析

2024-12-15

关键词：《非小细胞肺癌分子病理检测临床实践指南（2024版）》

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二十多年来，得益于精准靶向药物以及免疫检查点抑制剂的快速发展与迭代，非小细胞肺癌（NSCLC）患者的生存状况得到显著改善。因此，基于标准化检测全面筛选出适用相关靶向/免疫治疗的目标人群后再行科学治疗已成为临床专家的主流共识。随着临床对分子病理检测内涵需求的不断增加，尤其是我国临床实践数据的不断积累、新型治疗药物以及适用人群的扩展，亟待对 NSCLC分子病理检测的实践指导内容进行更新。近期发布的《非小细胞肺癌分子病理检测临床实践指南（2024版）》^[1]（以下简称《指南》）在2021 版指南的基础上，新增表皮生长因子受体（EGFR）外显子 20 插入突变作为必检位点，增加RET、BRAF及NTRK基因变异作为必检基因变异，进一步优化了检测策略。基于此，医脉通特针对本次指南更新进行重点梳理，以飨读者。

NSCLC分子病理检测的内容

我国NSCLC患者分子变异谱不同于西方人群，尤以EGFR突变最为常见（30.4%~55.0%），其余还包括常见变异基因KRAS（8.0%~10.3%）、ALK（5%~10%），少见变异基因ROS1（2%~3%）、MET（2%~4%）、HER2（2%~4%）、BRAF（1%~2%）、RET（1%~ 4%），以及罕见变异基因NTRK（ <1%）、NRG1/2（<1%）等^[1]。目前，多项临床研究在针对以上靶点的靶向药物应用探索中均展现出良好疗效，且已有多款药物已于国内上市。为精准指导患者进行靶向治疗选择，《指南》基于相关基因检测给予了明确推荐：NSCLC靶向治疗相关基因检测中推荐开展的必检基因包括EGFR、ALK、ROS1、MET第14号外显子跳跃突变、RET、BRAF和NTRK（GRADE 证据分级：高；推荐级别：强推荐）；NSCLC靶向治疗相关基因检测中推荐开展的扩展检测基因包括KRAS、HER2突变，MET扩增/过表达、NRG1/2等（GRADE证据分级：中；推荐级别：强推荐）^[1]。

除靶向治疗外，免疫治疗也为NSCLC患者的生存状况带来了颠覆性改善。NSCLC中PD-L1蛋白表达水平与免疫治疗疗效呈正相关，是重要的预测标志物之一^[2]。此外，肿瘤突变负荷（TMB）和高度微卫星不稳定（MSI‑H）也可作为免疫治疗的生物标志物。但需注意，MSI‑H病例在肺癌中极为少见；针对TMB的检测也相对较为复杂，尚需更多研究数据验证。基于此，《指南》推荐：NSCLC 免疫治疗相关分子病理标志物包括 PD‑L1 蛋白表达（GRADE 证据分级：高；推荐级别：强推荐）、MSI‑H（GRADE 证据分级：低；推荐级别：弱推荐）及TMB（GRADE 证据分级：中；推荐级别：弱推荐）^[1]。

NSCLC分子病理检测的适用人群

虽然我国NSCLC患者的分子变异谱主要体现于肺腺癌，但靶向治疗相关基因变异在其他非鳞状NSCLC中同样存在，且患者可在靶向药物治疗中获益。因此，《指南》明确指出：晚期非鳞状NSCLC患者推荐行靶向治疗相关基因检测（GRADE证据分级：高；推荐级别：强推荐）^[1]。

对于不吸烟的晚期鳞癌患者，其发生EGFR或ALK变异的比例高于吸烟的鳞癌患者，且该类患者同样可获益于靶向治疗。因此，《指南》提出：不吸烟的晚期鳞状细胞癌活检患者，推荐行靶向治疗必检基因检测（GRADE证据分级：低；推荐级别：弱推荐）^[1]。

靶向治疗在可切除NSCLC患者中的应用探索也取得了一定突破。在EGFR突变患者中，既往EVIDENCE 研究证实一代EGFR-TKI埃克替尼辅助治疗II-IIIA期EGFR敏感突变（Ex19del/L858R）NSCLC可显著改善DFS^[3]。ADAURA研究中，三代EGFR-TKI奥希替尼用于IB-IIIA期可切除的EGFR突变（Ex19del/L858R）NSCLC辅助治疗中取得了DFS/OS双终点阳性结果^[4,5]。其他三代EGFR-TKI阿美替尼、伏美替尼等在EGFR突变NSCLC辅助治疗相关前瞻性研究中也初显成效^[6,7]。对于ALK阳性患者，ALINA研究在IB（≥4cm）-IIIA期可切除的ALK阳性NSCLC中同样证实辅助靶向治疗的DFS具有显著获益^[8]。基于此，《指南》明确指出：非鳞状 NSCLC术后患者（IB-IIIA）推荐行EGFR基因检测（GRADE 证据分级：高；推荐级别：强推荐）和ALK基因检测（GRADE证据分级：中；推荐级别：强推荐）。此外，EGFR-TKI和ALK-TKI在NSCLC新辅助治疗中也进行了初步探索^[9,10]，并展现出一定疗效，但仍需更多大型III期研究证实。因此，《指南》提出：拟进行术前新辅助靶向治疗的肺腺癌患者，推荐行EGFR检测（GRADE证据分级：高；推荐级别：强推荐）；拟进行术前新辅助靶向治疗的肺腺癌患者，推荐行ALK检测（GRADE 证据分级：低；推荐级别：弱推荐）^[1]。

免疫治疗的应用也已从晚期NSCLC患者逐步覆盖至围术期患者，而PD‑L1蛋白表达作为NSCLC免疫治疗中重要的预测生物标志物，可用于筛选潜在获益人群和预测疗效。因此，《指南》明确指出：NSCLC患者，如拟进行免疫治疗，推荐行PD‑L1免疫组织化学检测（GRADE 证据分级：高；推荐级别：强推荐）^[1]。

近年来，微小残留病灶（MRD）在NSCLC中的应用证据也在不断累积。此前，基于ctDNA指导的MRD检测最初因其可超前预判早期肺癌复发轨迹被大家更多认识^[11,12]。《指南》提出：晚期NSCLC治疗后完全缓解的患者，建议检测MRD（GRADE证据分级：中；推荐级别：弱推荐）。

NSCLC常用分子病理检测方法和检测标本

目前，NSCLC常用分子病理检测方法包括Sanger测序、荧光原位杂交（FISH）、即时荧光定量聚合酶链反应（RT‑PCR）、免疫组织化学（IHC）、二代测序（NGS）等（表1）。在检测方法选择方面，由于NGS可同时检测多种变异类型，能够在短时间内揭示肿瘤基因组的复杂景观，若条件允许时，可对患者进行NGS检测。若条件不允许开展NGS检测，可进行相对易于开展，且检测时效性相对较高的多基因联合检测。当患者的组织标本量极少或质量欠佳时，可进行单基因检测。因此，《指南》明确指出：当组织样本充足时，推荐进行二代测序高通量基因检测（强推荐）；在医院条件限制等情况下无法开展二代测序检测时，或考虑到检测的时效性时，推荐采用RT‑PCR方法进行多基因联合检测（强推荐）；在某些特殊临床检测场景中，优先推荐单基因检测（强推荐）^[1]。

表1. 非小细胞肺癌常用分子病理检测方法主要特点比较

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在检测标本的选择方面，应尽量保留患者的足够组织进行分子检测，细胞学标本同样可取。若组织标本或细胞学标本不可取或不能满足分子检测的要求，可采集其他体液标本。因此，《指南》推荐：检测标本优先使用肿瘤组织石蜡标本（GRADE证据分级：中；推荐级别：强推荐）；细胞学标本需进行肿瘤细胞比例评估，满足检测要求后可进行检测（GRADE 证据分级：中；推荐级别：强推荐）；对于少数客观上不能获得组织或细胞学标本的晚期肺癌患者，推荐体液检测（GRADE证据分级：中；推荐级别：强推荐）^[1]。

NSCLC重要靶分子基因变异的检测策略

NSCLC的分子检测对精准治疗具有重要指导意义，采用合适的检测手段能够更准确的筛选出获益人群。结合既往循证证据，《指南》对不同靶分子的检测策略给予了明确推荐意见（表2）。其中，NGS在NSCLC的分子检测中展现出全面性、高效性等诸多优点，正在成为检测多种基因变异的优选；RT-PCR因高效快捷，常用于多基因联合检测；FISH则在基因重排和扩增检测中表现优异；IHC通过检测蛋白表达也可用于初筛部分基因变异。因此，在临床实践中需根据患者的具体情况和实验室条件，选择合适的检测策略，以确保检测结果的准确性和可靠性。但需注意，不同靶基因的检测也面临着诸多挑战，以异常形式较多的MET基因为例，目前对于MET扩增的判读标准和临床获益阈值仍未明确，尚需更多证据积累。

表2. NSCLC重要靶分子基因变异的推荐检测手段

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室内外质控及临床病理沟通

室内外质控与临床病理沟通对于NSCLC分子检测同样关键。通过严格的室内外质控措施和有效的临床病理沟通机制，可以确保检测结果的准确性和可靠性，从而为临床决策提供有力支持。在室内外质控方面，检测实验室应在临床应用前建立及优化检测规范化流程，并进行性能验证；检测实验室应定期参加室间质评活动，每项检测项目每年至少2次；检测实验室均应设置阴阳性对照；检测实验室应指定专人负责基因检测的质量控制，定期组织人员比对、培训及数据总结和分析。在临床病理沟通方面，则应建立包括临床医师、病理医师、分子检测及生物信息分析人员等在内的分子肿瘤团队及相关运行机制，加强临床病理沟通。

小结

本次指南的发布针对NSCLC的分子病理检测进行了更为全面的更新，进一步优化了患者的检测策略。指南明确了不同的检测适用人群，并基于NSCLC重要靶分子基因变异推荐了多样化的检测方法。此外，指南还提示，室内外质控与临床病理沟通同样是确保NSCLC分子检测准确性和有效性的关键环节。相信在未来，随着检测技术的不断进步以及更多高质量临床数据的持续积累，NSCLC的分子病理检测将更加精准和高效。

本材料由阿斯利康提供支持，仅供医疗卫生专业人士参考

审批号：CN-149014

有效期：08/03/2025

参考文献

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                                                                4.Herbst RS, Wu YL, John T, et al. Adjuvant Osimertinib for Resected EGFR-Mutated Stage IB-IIIA Non-Small-Cell Lung Cancer: Updated Results From the Phase III Randomized ADAURA Trial. J Clin Oncol. 2023 Apr 1;41(10):1830-1840.                                                            

                                                                5.Tsuboi M, Herbst RS, John T, et al. Overall Survival with Osimertinib in Resected EGFR-Mutated NSCLC. N Engl J Med. 2023 Jul 13;389(2):137-147.                                                            

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                                                                7.X-L. Li, X. Wang, J. Fan, et al. Furmonertinib as Adjuvant Therapy in Postoperative EGFR-Mutated Stage IB-IIA NSCLC with High-Risk Pathological Factors. 2024 WCLC. Abstract P4.07D.02.                                                            

                                                                8.Wu Yi-Long, Dziadziuszko Rafal, Ahn Jin Seok, et al. Alectinib in Resected ALK-Positive Non-Small-Cell Lung Cancer.[J] .N Engl J Med, 2024, 390: 1265-1276.                                                            

                                                                9.Zhong Wen-Zhao, Chen Ke-Neng, Chen Chun, et al. Erlotinib Versus Gemcitabine Plus Cisplatin as Neoadjuvant Treatment of Stage IIIA-N2 -Mutant Non-Small-Cell Lung Cancer (EMERGING-CTONG 1103): A Randomized Phase II Study.[J] .J Clin Oncol, 2019, 37: 2235-2245.                                                            

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