心血管疾病（CVD）仍然是全球死亡的主要原因，虽然近年来在CVD治疗方面取得了相当大的进展，但大多数CVD的药物疗效是中等的，不良反应和药物相互作用（DDI）往往会阻碍它们的临床使用确定新的药物靶点并开发更安全、更有效的心血管药物可以减缓CVD进展，改善症状和发病率及死亡率。在此背景下，开发预防和治疗心血管危险因素的药物至关重要。本文根据2023年欧洲药品管理局（EMA）和美国食品药品监督管理局（FDA）批准的单个药物或药物组合，并使用PubMed和EMBASE数据库搜索了今年发表的预先指定领域的临床试验。

作者：郑刚 泰达国际心血管病医院 

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一、研究结果为阴性的临床试验

1. 非心脏手术后围手术期房颤（AF）和心肌损伤的心血管预防

AF患者心房心肌细胞中NLRP3（含NACHT、LRR和pyrin结构域3）炎性小体成分的活性增强^[1-2]，更高水平的促炎生物标志物与围手术期AF和非心脏手术后心肌损伤（MINS）的风险增加有关^[3-4]。胸外科手术后，这两种并发症与更差的术后结果有关。

为了探究抗炎药可能降低接受大型胸部手术的患者AF和MINS发生率的原因，Conen等^[5]招募了3209名计划在全身麻醉下进行非心脏胸部手术的患者，预计手术后至少需要一个住院日（24h）。患者被随机分配到秋水仙碱（0.5mg bid）或匹配的安慰剂组，在手术前4小时内开始，持续10天。

研究显示，秋水仙碱组和安慰剂组分别有6.4%和7.5%的患者发生了临床重要AF（HR=0.85；P=0.22），分别有18.3%和20.3%的患者发生了MINS（HR=0.89；P=0.16）。秋水仙碱组的非感染性腹泻比安慰剂组更常见（8.3% vs 2.4%；HR=3.64， P<0.001）。然而，在事后分析中，秋水仙碱降低了MINS和临床重要AF复合事件的风险（HR=0.84；P=0.02），以及血管死亡、非致死性MINS、非致命性卒中和临床重要AF的风险（HR=0.83；P=0.01）。因此，鉴于事后分析的主要局限性和随机对照试验的阴性结果，需要进行进一步的研究来评估秋水仙碱预防围手术期AF和MINS的益处/风险。

2. 无需抗凝治疗的心房高频率发作患者

心房高频率发作（AHRE）是一种持续时间较短的房性快速心律失常，可通过起搏器、除颤器或可植入心脏监测仪进行连续节律监测来检测^[6]。它们发生在10~30%的无AF老年患者中，并增加卒中风险，但目前尚不清楚无AF患者发生AHRE是否证明开始口服抗凝治疗（OAT）是合理的，特别是在有卒中风险因素的患者或AHRE持续时间超过24小时的患者中。

NOAH-AFNET 6试验比较了艾多沙班（edoxaban）与非OAT在2 536名老年患者中的疗效和安全性，这些患者患有持续至少6分钟的AHRE，有卒中危险因素，但没有心电图记录的AF^[7]。出于安全考虑，该试验提前终止，但已完成计划的入组。

与安慰剂相比，艾多沙班没有显著降低心血管死亡、卒中或全身性栓塞的复合事件终点（每患者年3.2% vs 4.0%；HR=0.81；P=0.15），两组患者的卒中发病率均为每患者年1%。然而，由于大出血风险的增加（2.1% vs 1.0%；HR=2.1；P=0.002），艾多沙班增加了全因死亡或大出血的复合事件发生率（5.9% vs 4.5%/患者年；HR=1.31；P=0.03）。这些结果可能表明，在进一步的心电图监测记录出现AF之前，患有AHRE但没有心电图记录AF的老年患者，在没有OAT的情况下可以更好地管理。

NOAH-AFNET 6的结果与ARTESIA试验的结果形成对比，ARTESIA试验表明，与阿司匹林相比，阿哌沙班（apixaban）在亚临床AF（AHRE短于24小时）患者中降低了卒中或全身性栓塞的风险，但以更高的大出血风险为代价^[8]。需要进一步的随机试验来验证OAT预防短（≤24小时）和长（≥24小时）AHRE的疗效以及相关的卒中和全身性栓塞风险。

3. 缺铁性心力衰竭（HF）患者的铁羧酸盐

HEART-FID试验评估了3 014名射血分数降低的心力衰竭（HFrEF）门诊患者，患者均合并铁缺乏（定义为铁蛋白水平<100 ng/mL或100~300 ng/mL水平时转铁蛋白饱和度<20%）、利钠肽水平升高，且在过去12个月内因HF住院或门诊就诊。在随机分组前接受最大耐受剂量的基础治疗≥2周^[9]。根据血红蛋白和铁指数，每6个月服用一次羧基麦芽糖铁。

12个月后，在死亡、HF住院或6分钟步行距离的分层复合事件方面，羧基麦芽糖铁和安慰剂之间没有明显差异。羧基麦芽糖铁似乎是安全的，研究期间发生严重不良事件的患者人数与安慰剂相似（27.0% vs 26.2%) 。这些阴性结果可能是由于研究设计（包括缺铁标准）、入组人群以及羧麦芽糖铁给药剂量和时间的差异造成的^[9]。

4. 预防AF患者卒中和全身性栓塞风险，asundexian vs阿哌沙班（apixaban）

OCEANIC-AF III期试验比较了asundexian 和阿哌沙班在有卒中风险的AF患者中的疗效，以确定asundexian 预防卒中和全身性栓塞方面的疗效。然而，根据该研究的独立数据监测委员会的建议，这项试验提前停止，主要是因为asundexian在预防AF患者卒中和全身性栓塞方面劣于阿哌沙班。安全数据与之前报道的asundexian的安全性概况一致。

5. 复方单片制剂预防和治疗CVD的新进展

单片复方制剂（polypill）包括改善心血管临床结局的关键仿制药，这些药物可以改善心血管预后，已被推荐作为一级和二级预防用药。单片复方制剂也有望促进循证治疗的实施和坚持，特别是在资源有限的环境中。

TIPS-3试验分析了单片复方制剂（含有多种抗高血压药物和他汀类药物）、阿司匹林或其组合是否可以减少5 713名65岁以上CVD中危风险人群的认知和功能下降（86%患有高血压，32%患有葡萄糖不耐受）^[10]。认知评估包括蒙特利尔认知评估、评估精神运动速度、注意力和执行功能的数字符号替代测试，以及评估注意力的追踪测试B部分。使用全球日常活动标准评估来评估功能状态。

在5年的随访中，服用或不服用阿司匹林的单片复方制剂与认知结果降低无关，但与功能下降减少有关。在加纳进行的SMAART 2期开放标签试验测试了含有5 mg雷米普利、50 mg阿替洛尔、12.5 mg氢氯噻嗪（HCTZ）、20 mg辛伐他汀和100 mg阿司匹林的心血管单片复方制剂的疗效^[11]。研究显示，常规护理组在第12个月的颈动脉内中膜厚度的平均变化为-0.092 mm，而单片复方制剂组为-0.017 mm（P=0.11）。研究显示，与单药方案相比，单片复方制剂方案导致亚临床动脉粥样硬化的类似消退，但不良事件（包括血管紧张素转换酶抑制剂引起的咳嗽、血压<90/60 mmHg和心动过缓）在单片复方制剂组中的发生率高于常规护理组（11% vs 3%：P=0.049），两组之间严重不良事件（死亡、住院和癫痫发作）的个体频率没有显著差异。

一项对7项试验的系统评价和荟萃分析共涉及1 918名患者，评估了低剂量单片复方制剂（LDC）降压药（由3或4种降压药物组成）治疗高血压的疗效和安全性^[12]。主要结局是LDC和单一疗法、常规护理或安慰剂之间收缩压（SBP）的平均降低。在4~12周的随访中，LDC与初始单一治疗或常规护理（平均减少7.4 mm Hg）和安慰剂（平均减少18.0 mm Hg）相比，SBP的平均减少幅度更大。与单一疗法或常规治疗（66% vs 46%；RR=1.40）和安慰剂（54% vs 18%；RR=3.03）相比，LDC与血压<140/90 mm Hg的患者比例更高有关。因此，对于高血压的初始或早期治疗，含有3或4种抗高血压药物的LDC是一种有效且耐受性良好的降压治疗选择。

最后，一项荟萃分析探讨了单片复方制剂治疗对CVD发病风险的影响。在正常估测肾小球滤过率（eGFR）（≥60 ml/min/1.73 m²）和低eGFR（<60 ml/min/173 m²）的患者中是否不同^[13]。药物联合治疗包括至少两种降血压药物和一种他汀类药物，有或没有阿司匹林与安慰剂或最低限度的治疗。主要的复合结局是首次出现心血管死亡、心肌梗死、卒中或动脉血运重建的时间。在5年的中位随访期间，在eGFR正常组中，治疗组3%的参与者出现了主要结局，而对照组为5%（HR=0.68；P<0.001）。同样，在低eGFR组中，主要结局分别发生在4%和8%的患者中（HR=0.49；P<0.001；交互作用P=0.047）。因此，无论eGFR如何，单片复方制剂策略在预防CVD方面都是有效和安全的，尽管在eGFR较低的个体中风险降低的效果更强。

二、多药联合治疗负面影响的临床试验

多药联合治疗（通常定义为同时使用≥5种药物）是一种常见的情况，特别是在合并多种疾病的老年患者中。值得注意的是，这些患者中有40%以上正在服用可能改变指南指导药物治疗（GDMT）使用的药物，从而增加了不良反应、DDI和非依从性的风险^[14]。

1. 多药联合治疗患者接受指南指导药物治疗（GDMT）治疗HF的可能性较小

为了分析多药联合治疗的影响，GUIDE-IT试验的事后分析评估了891名HFrEF患者多药治疗（≥5种药物，不包括HFrEF患者的GDMT）与随时间接受最佳GDMT的几率之间的关联^[15]。结果为最佳三联治疗GDMT（同时给予50%目标剂量的肾素-血管紧张素-醛固酮阻断剂和β受体阻断剂，以及任何剂量的盐皮质激素受体拮抗剂）。

基线时应用的其他适应证的非GDMT药物的中位数为4[四分位数间距（IQR）:3-6]，46.5%的参与者接受了多药治疗。这些患者年龄较大，心脏/非心脏并发症负担较高，HF严重程度较高，生活质量较差。1年后，基线时未使用多药的患者更有可能达到最佳GDMT[每增加1个月OR=1.16；P<0.001]，但多药患者则不然。因此，接受非GDMT多药治疗的HFrEF患者在随访时达到最佳GDMT的几率较低。需要实施多学科干预以降低非GDMT多药负担，以改善HFrEF患者的最佳GDMT治疗。

2. OAT治疗AF患者的多药治疗效果

对多项随机对照试验和观察性研究的荟萃分析比较了767 544名有或没有多药治疗的AF患者（53.3%）直接口服抗凝药物（DOAC）和维生素K抑制剂（VKA）之间的卒中、全因死亡和出血风险^[16]。中度和重度多药治疗分别定义为使用5~8种和≥9种药物。

荟萃分析显示，多药和非多药AF患者的卒中或全身性栓塞发生率没有差异，但与非多药相比，中度和重度多药治疗增加了AF患者全因死亡和大出血的风险。与VKA相比，DOAC的使用显著降低了进行中度（HR=0.77）和重度多药（HR=0.76）治疗AF患者卒中或全身性栓塞的风险，但两组中重度多药患者大出血的风险没有显著差异。

DOAC与任何出血的减少有关，但与VKA相比，中度和重度多药AF患者的缺血性卒中、全因死亡和胃肠道出血的风险没有显著差异。与VKA相比，在DOAC使用者中，中度多药患者的颅内出血风险较低，但重度多药患者则不然。因此，在AF和多药治疗的患者中，DOAC在预防卒中或全身性栓塞和任何出血方面显示出优于VKA的优势，并且在大出血、缺血性卒中、全因死亡、颅内出血和胃肠道出血方面与VKA相当。

三、临床开发中的新型心血管药物

目前，在第2阶段（剂量发现）和第3阶段随机对照试验中评估了具有不同作用机制的多种药物，分析了它们在预防和治疗CVD方面的疗效和安全性。与在以下方面显示出重要差异的小分子相比，包括寡核苷酸药物[反义寡核苷酸（ASO）、小干扰RNA（siRNA）]和单克隆抗体（mAb）在内的新型制剂数量迅速而渐进地增加：①效力（mAb比小分子更有效）；②给药途径[ASO和mAb：注射（皮下或静脉注射）；小分子：口服或静脉注射]；③应用时机（mAb：分别静脉注射或皮下注射时立即或快速；siRNA缓慢/延迟；小分子：口服后2~4h内）；④生物转化（单克隆抗体和ASO不在肝脏中代谢，而是在网状内皮系统和吞噬细胞中进行促黄素化代谢；小分子：通过肝脏细胞色素P450亚型）；⑤半衰期（小分子：11~24小时，应每天给药一次/两次；单克隆抗体：每周或每月）。这些差异对药效学和药代动力学行为以及生物制品的疗效和安全性的临床相关性仍然不确定，应在精心设计的3期试验中确定。

四、结论

本文总结了2023年心血管药理学的最新相关进展，包括在接受VKA或DOAC治疗的HFrEF患者中，证实了多药治疗对GDMT使用的负面影响。

此外，在2期和3期临床试验中正在研究的大量心血管药物可能会在未来几年开发出预防、治疗和管理心血管疾病的新药。

相关链接：郑刚教授：最新药理学药物和心血管药物治疗策略（上篇）

专家简介

郑刚 教授

现任泰达国际心血管病医院特聘专家，济兴医院副院长

中国高血压联盟理事，中国心力衰竭学会委员，中国老年医学会高血压分会天津工作组副组长、中国医疗保健国际交流促进会高血压分会委员。天津医学会心血管病专业委员会委员，天津医学会老年病专业委员会常委。天津市医师协会高血压专业委员会常委，天津市医师协会老年病专业委员会委员，天津市医师协会心力衰竭专业委员，天津市医师协会心血管内科医师分会双心专业委员会委员。天津市心脏学会理事、天津市心律学会第一届委员会委员，天津市房颤中心联盟常委。天津市医药学专家协会第一届心血管专业委员会委员，天津市药理学会临床心血管药理专业委员会常委。天津市中西医结合学会心血管疾病专业委员会常委

《中华老年心脑血管病杂志》编委，《中华临床 医师杂志》（电子版）特邀审稿专家，《中华诊断学电子杂志》审稿专家，《华夏医学》杂志副主编，《中国心血管杂志》常务编委，《中国心血管病研究》杂志第四届编委，《世界临床药物》杂志编委、《医学综述》杂志会编委、《中国医药导报》杂志编委、《中国现代医生》杂志编委、《心血管外科杂志（电子版）》审稿专家•本人在专业期刊和心血管网发表文章948篇其中第一作者759篇，参加著书11部

获天津市2005年度“五一劳动奖章和奖状” 和 “天津市卫生行业第二届人民满意的好医生”称号

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