作者：付家慧，冬冬，张惠茅，穆琳，吉林大学第一医院放射线科
膝关节
近年来，通过大量临床前研究证明，软骨下骨的损伤和破坏是KOA 的一个主要特征，有望成为早期KOA 病理改变的重要标志。研究发现KOA 早期就出现了软骨下骨的变性，并可能先于关节软骨退变的发生，同时软骨下骨的改变也与疼痛的发生发展密切相关，已被认为是非常有潜力的治疗KOA 的靶点之一。
目前，影像学检查仍是识别骨关节炎发生及发展的一线诊断工具，其中X线和MRI 最为常见。本文从软骨下骨的结构及功能入手，分析软骨下骨病理性改变与KOA 发生发展之间的相关性，并探讨软骨下骨在KOA 影像学方面的研究现状及进展，以期对KOA 的临床诊疗提供新的思考。
1.软骨下骨的定义与生理功能
软骨下骨由软骨下皮质骨及其下方6 mm 的骨松质两部分:软骨下骨和底层的骨小梁区域组成。软骨下骨板由一层薄的皮质骨构成，该区域含有显著的孔隙，血管、神经及窦状小管走行其内并分支至钙化软骨层，钙化软骨层与关节软骨通过潮线紧密相连，成为软骨与软骨下骨信息交流的重要通道。
软骨下骨与软骨位于膝关节表面，紧密相邻、相互依赖，组成一个动态承重结构，能够转移和吸收关节受到的力学负荷，并维持关节的内环境稳态和形态。生理状态下，软骨下骨能够吸收约30% 的所受应力，而关节软骨仅能缓冲1% ~3%的所受应力，软骨下骨不仅具有吸收震荡、分散应力、支撑和维持关节形态的功能，还具有营养和保护深层关节软骨的作用。
软骨下骨发生变性后会使正常的力学结构发生改变，进而影响关节的正常功能，因此，软骨下骨在KOA 的发生发展过程中扮演着重要的作用。
2.软骨下骨与KOA 发生发展的相关机制
研究长期以来KOA 一直被认为是关节软骨的退行性疾病，国内外学者针对软骨变性的病理生理机制进行了大量的研究，但至今仍未能达到共识。Radin 等于1986 年首次提出软骨下骨在骨关节炎的病程发展中可能发挥作用。后续基于人体或豚鼠的KOA 模型的研究中发现，在KOA 发展的早期阶段即可以观察到软骨下骨骨小梁数量显著减少，厚度增加，孔隙度降低，而软骨并未发现显著异常改变。
Amin 等发现软骨下骨会显著影响软骨细胞在关节软骨的存活，其释放的可溶性因子能够给软骨提供营养支持。在正常生理功能状态下，骨重塑是成骨细胞的成骨活性和破骨细胞的降解活性两者相互配合的过程，允许骨组织适应不断变化的机械力及代谢的需求，从而维持一个动态平衡。
从细胞和组织学水平来看，在KOA 病程进展期间，异常的生物力学贯穿其中，动态平衡打破导致骨重塑率下降，使软骨下骨结构发生改变，进而可能导致骨坏死或者其他多种骨骼相关性疾病。
KOA 发展到中晚期时，骨吸收量大大降低，以骨形成增加为主，软骨下骨会出现硬化反应，骨小梁变薄同时钙化软骨会增厚，也有研究表明该过程可能与软骨退变及关节间隙变窄同步发生。从分子生物学角度看，信号通路的调控异常与KOA 软骨下骨及软骨的生长发育和代谢也存在密切相关，主要包括Wnt/ β-catenin 信号通路和TGF-β 信号通路。Wnt/ β-catenin 信号通路参与骨骼生长和修复的过程，激活可促进成骨细胞分泌骨保护素(osteoprotegerin，OPG)，进而抑制骨吸收，加速KOA 进展。
TGF-β 信号通路能够调节软骨下骨和关节软骨的体内平衡。TGF-β 作为耦合因子会诱导间充质干细胞(mesenchymal stem cells，MSC)迁移至骨吸收位点，活性升高时会刺激软骨下骨MSC 和骨祖细胞数量增加，形成异常骨和血管，进而导致疾病的发生及进展。
3.软骨下骨在KOA 影像学中的研究现状及进展
KOA 的发生及进展过程可以通过临床症状、影像检查以及病理生理结果等不同手段来确定，其中影像学检查如X线、CT 和MRI 等能够较早期无创地发现并准确评估KOA 的发生、病程进展及疗效，是临床中诊断KOA 发生和监测病程进展的常用手段。目前，已有多种关节成像技术能够对软骨下骨骨小梁微结构直接估计或者进行分形特征分析，可以准确显示疾病发展过程中软骨下骨变化情况。
3.1 X 线在KOA 软骨下骨中的应用
一般认为，X 线是最简便、最常用的成像方式，通过半定量评分系统(KL 评分或OARSI 评分)对关节间隙的狭窄程度、软骨下骨硬化及骨赘情况进行评分，进而间接确定KOA的发生并判断其进展程度。传统的X 线检查可以显示软骨下骨的一些结构和形态特征，X 线摄影中骨小梁的纹理结构可以作为骨关节炎进展的观察指标。
Podsiadlo 等通过观察123 例轻至中度KOA 患者X 线平片发现，骨小梁纹理特征与膝关节置换术(total knee arthroplasty，TKA)风险呈线性相关，并表明分形特征分析可能有助于识别高风险TKA患者。传统的X 线检查可以显示软骨下骨的一些结构和形态特征，但对软骨下骨的细节评估能力上仍受限。
3.2 CT 在KOA 软骨下骨中的应用
CT 可以作为一种先进的工具三维监测骨关节炎的微结构变化以帮助骨关节炎的诊断、治疗和临床研究。Olah等应用CT 定量监测软骨下骨的三维微结构参数，监测KOA 不同阶段软骨下骨结构的变化，观察到大多数骨小梁参数可较好地区分临床轻中重度KOA 患者。
Omoumi 等分别对16 名正常组和16 例KOA 组的CT 图像进行回顾性观察，发现非KOA 组和KOA 组的内侧股胫间室软骨下骨密度(subchondral bone mineral density，sBMD)均显著高于外侧股胫间室，且相较于非KOA 组，KOA 组的sBMD 普遍较高，可以解释膝关节炎患者更易受累于内侧区域，内侧股胫间室较外侧承受更高的力学负荷。
通过CT 能够较敏感地三维监测并识别软骨下骨的早期变化，进而观察骨赘形成及关节间隙狭窄的程度，但其已知的局限性以及对软组织有限的辨别能力却使其在临床应用中有所限制。
3.3 MRI 在KOA 软骨下骨的应用
MRI 被认为是评估骨关节结构的理想成像方式，可以提供高分辨率的图像，显示软骨下骨的结构、形态、水分含量及损伤程度，从而提供更丰富的信息。软骨下骨髓病变(bone marrow lesions，BMLs)与未受累骨髓相比在液体敏感性脂肪抑制(FS)序列如T2 WI、质子密度加权(PDW)、中间加权快速自旋回波(IW FSE)及短T 反转恢复(STIR)等序列图像上显示为界限不清的高信号强度，在T1 WI 图像上显示为不明确的低信号强度。
定量分析是了解KOA 发展进程、预后判断的重要手段。目前基于MRI 的KOA 全器官评估的半定量评分系统如WORMS、KOSS、BLOKS 及MOAKS 等均可以用于BMLs 的横向和纵向评价。Roemer 等观察到BMLs 范围增大是软骨丢失、疼痛的不良预后因素，并可预测关节置换的风险。
Tanamas 等通过观察109 例有症状KOA 患者基线和随访2 年的MRI 图像，同样证实了该观点，指出BMLs 的严重程度与2 年内胫骨软骨体积减少或软骨丢失增加有关，还发现BMLs 评分等级与4 年内膝关节置换的风险呈正相关。另外，Aso 等使用OAI 公开数据集对BMLs 病变程度进行MOAKS 评分，观察到内侧股胫和外侧髌股间室的BMLs 评分与负重疼痛评分呈正相关，并表明软骨下骨中的BMLs 可能导致生物力学诱导的OA 疼痛。
3.4 特殊影像技术在KOA 软骨下骨的应用
既往研究表明“传统”成像技术无法提供准确量化这些结构所需的足够空间分辨率，一些特殊影像技术在软骨下骨的研究中被广泛探索。近年来，双能X 线吸收测定(dual en-ergy X-ray absorptiometry，DXA)、锥形束CT(cone-beam CT，CBCT)、显微计算机断层扫描(micro-computed tomography，μCT)和特殊MRI 序列等成像技术的应用发现了关键证据，指出软骨下骨在KOA 发病机制中的关键作用。
DXA 是一种安全快速、可靠且相对廉价的工具，能够提供关于KOA患者的成分信息，可较好通过评估软骨下骨骨矿物质密度(BMD)的变化来监测KOA 的发生与进展。用于肌肉骨骼成像的专用CBCT 是一种有前景且可以替代传统多探测器CT(multidetector CT，MDCT)显示骨小梁的立体三维状态的新兴技术，具有较高的空间分辨率，在检测髓骨、皮质骨的骨小梁及
然而该技术由于临床适用性受限、具有辐射剂量或特殊设备的配置，且无法清晰评估关节软骨与软骨下骨的关系，在临床中常规使用是不实际的。一些研究已经使用具有自由稳态进动的高分辨率三维快速MR 成像(free steady-state precession，FISP)定量评估骨小梁生物标志物。MacKay 等表明3D FISP 对于显示软骨下骨的纹理特征有较强优势，同时基于双时序下软骨下骨的纹理特征可以早期预测KOA 进展趋势。通过MRI定量检测到的骨体积分数、骨小梁数量、厚度及间距等均与KOA 的进展存在较强相关性。
3.5 人工智能(AI)在KOA 软骨下骨的研究进展
影像检查是KOA 诊断及监测进展的重要工具，但由于其图像复杂、数量庞大及医师主观性等因素的影响，对疾病进行精准的诊断有很大的挑战。当前AI 应用骨骼影像领域已经取得重大的进步，可以提供大规模影像数据的处理，帮助临床医师更快速且精准地对图像进行判读。
早期准确地识别和筛选出最可能从治疗中受益的患者是KOA 诊疗中的关键一步，KOA 的进展可以通过软骨下骨结构的变化来监测，那么实现精准的自动分割是AI 应用到医学影像上的前提条件。Gandhamal 等基于OAI 公开数据集中3D DESS 膝关节MRI 序列使用三维多边重叠技术进行自动种子检测，全自动分割软骨下骨区域，测试结果显示其股骨和胫骨的软骨下骨分割准确率的Dice 相似性系数(dice similarity coefficient，DSC)分别可达到0.90、0.91。
识别出可能接受TKA 的高风险患者可能是预防KOA 进展更积极治疗的基础，Almhdie-Imjabbar 等基于X 线骨小梁纹理分析与临床及影像信息相结合建立机器学习模型，以预测KOA 患者的TKA 风险，结果显示该模型具有良好的性能，曲线下面积(AUC)达到了0.86。同样Janvier 等将骨小梁纹理参数纳入临床模型后发现，与单独临床模型相比该结合模型预测48 个月后KL 等级、关节间隙狭窄及胫骨骨赘程度的能力均有所提高，表明X 线图像中的骨小梁纹理参数有助于预测放射性KOA 的发生并识别出高风险者。
Hirva-sniemi 等采用多图谱和外观模型相结合的方法对665 例1.5 T 的膝关节MRI 图像的胫骨软骨下骨进行分割，使用随机森林法提取放射组学特征评估区分有无膝关节炎的能力，显示分割胫骨软骨下骨的DSC 能够达到0.96，且胫骨软骨下骨区域提取的影像组学特征能够较好区分有无放射学KOA，是有效的骨关节炎诊断生物标志物。
另外，Xue 等基于机器学习支持向量机算法开发了一种基于MRI 的软骨下骨放射组学预测模型，用于识别KOA，结果显示基于放射组学的预测模型AUC 评分为0.961，且高于基于小梁参数的模型。KOA 的早期诊断和疾病进展的监测一直以来都具有挑战性，基于既往研究可以看到，通过AI 提供的高通量定量特征信息建立相关影像标志物，软骨下骨有望为KOA 医学图像的高效解读和疾病分类提供较为有前景的解决办法。
4.总结与展望
综上所述，当前关节领域成像的技术创新推动肌肉骨骼放射学经历着前所未有的发展，能够可视化精细的解剖结构、生理信息以及功能反应。在KOA 的发生和进展过程中，尽管软骨下骨已经被证实是一种非常有潜力的成像相关生物标志物，仍有许多方面亟待进一步深入研究。
首先，虽然已有大量研究证明软骨下骨的结构变化与KOA 的发生及病程进展密切相关，但多数都是基于临床前研究，且早期KOA中软骨下骨与关节软骨损伤的关联尚不明确，因此还有待进一步深入研究基于人体的KOA 软骨下骨样本的病理机制。
其次，尽管AI 在肌骨系统已获得较好的结果，但针对膝关节炎软骨下骨的AI 研究多集中于放射组学且研究维度远不足肿瘤等热门领域，这可能是由于目前中国的膝关节影像数据库较少，大多数公开数据集都是来自欧美人群，数据容量有限，所以在未来的研究中还需大量的亚洲人群为主的影像数据库进一步的开展研究，探索软骨下骨作为影像标志物的可行性，为临床KOA 的精准诊疗提供更精准的诊疗方案。
来源：付家慧,冬冬,张惠茅等.软骨下骨在膝关节骨关节炎影像学中的研究及进展[J].临床放射学杂志,2024,43(02):313-316.
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