20世纪80年代，Gerdes等人¹首次在霍奇金淋巴瘤细胞系中发现了一种在细胞分裂过程中高度表达的核蛋白，根据实验室编号该蛋白被命名为：Ki-67。

Ki-67的表达水平可反映细胞的增殖活性，如今被广泛用于肿瘤学和细胞生物学研究。在肿瘤组织的病理学评估中，Ki-67常被用作评估肿瘤生长速度的指标。通过免疫组织化学（IHC）染色检测Ki-67的表达可帮助医生判断肿瘤的侵袭性和预后。

Ki-67在乳腺癌发生发展中有什么作用？围绕它可以开发什么诊疗手段？本文，医脉通小编将为您展示这一熟悉又陌生的病理指标。

Ki-67的生理学功能

Ki-67是一种由约395个氨基酸组成的核蛋白，分子量约为345kDa。该蛋白在细胞周期的G1、S、G2和M期中于细胞核内表达，而在G0期（细胞静止期）则不表达²。

在细胞分裂的间期，Ki-67主要定位于核仁的致密纤维成分中。而在有丝分裂过程中，Ki-67与浓缩染色体的外围区域相互关联。Ki-67的表达水平在细胞周期的不同阶段有所变化，并在有丝分裂期达到最高峰。尽管Ki-67的具体功能尚未完全明确，但已有研究表明它可能在细胞分裂和核糖体RNA合成过程中发挥重要作用²。

Ki-67的表达受到多种因素的调控³：

· 细胞周期：Ki-67在细胞增殖时高度表达。

· 生长因子和信号通路：生长因子（如EGF、FGF等）可以通过激活信号转导通路（如PI3K/Akt、MAPK等）促进Ki-67的表达。

· 转录因子：特定的转录因子（如c-Myc）也可以调控Ki-67的转录。

图1. Ki-67 定位和功能概述³

Ki-67与乳腺癌

在乳腺癌中，Ki-67的高表达通常与肿瘤的快速生长和分裂密切相关，因此被视为评估肿瘤生物学行为的重要指标。大量研究表明，Ki-67的高表达与乳腺癌的不良预后密切相关，高Ki-67指数通常伴随更高的肿瘤分级、淋巴结转移以及较差的生存率^4,5。

Ki-67也常与其他生物标志物，如雌激素受体（ER）、孕激素受体（PR）和人表皮生长因子受体2（HER2）联合使用，以更全面地评估肿瘤的特性。既往研究表明，Ki-67的高表达与ER和PR阴性状态可能提示肿瘤具有更高的侵袭性和较差的预后。在ER+/HER2-乳腺癌中，较高的Ki-67水平与更具侵袭性的肿瘤和较高的复发风险相关⁶。

Ki-67的表达水平在临床上还可用于指导治疗决策⁷。例如在某些情况下，高Ki-67水平可能提示需要更为积极的治疗策略；而对于Ki-67低表达的患者，可能更适合选择内分泌治疗等相对温和的治疗方式。这种基于Ki-67水平的个体化治疗策略，有助于优化治疗效果并减少不必要的治疗负担。

图2. Ki-67表达水平指导用药方案实例（2024版 CSCO乳腺癌诊疗指南）⁷

Ki-67的临床应用

01、国际共识：IKWG共识会议

2021年，国际Ki-67乳腺癌工作组（IKWG）共识会议⁸评估了Ki-67在乳腺癌中的分析有效性和临床实用性。虽然Ki-67 IHC作为乳腺癌预后标志物具有临床有效性，但仍然适用于对解剖学上有利的ER阳性/HER2阴性患者进行预后评估，以识别不需要辅助化疗的患者。当Ki-67指数≤5%或≥30%时，可用于预后及疗效评估。IKWG认为，Ki67 IHC在乳腺癌护理中的临床应用仍然仅限于I期或II期乳腺癌的预后评估。

02、国内指南：乳腺癌诊疗指南

在2022版国家卫健委发布的乳腺癌诊疗指南⁹中，认为应对所有浸润性乳腺癌病例进行Ki-67检测，并对癌细胞中阳性染色细胞所占的百分比进行报告。但对于Ki-67计数目前尚缺乏相关共识。

指南指出：若肿瘤细胞中阳性细胞分布较均匀，可随机选取3个或以上浸润性癌高倍视野计数，得出一个平均的Ki-67增殖指数；

若肿瘤细胞中阳性细胞分布不均匀，出现明显的Ki-67增殖指数高表达区域（热点区）。主要有2种情况：

· 在肿瘤组织边缘与正常组织交界处出现热点区，而肿瘤组织内Ki-67增殖指数相对较低，推荐选取肿瘤边缘区域热点区>3个浸润性癌高信视野进行Ki-67增殖指数评估；

· 在肿瘤组织内出现热点区，可对整张切片的Ki-67增殖指数进行平均评估，选取视野时应包括热点区域在内的3个浸润性癌高倍视野。

当Ki-67增殖指数介于10%~30%的临界值范围时，建议尽量评估500个以上的浸润性癌细胞，以提高结果的准确度。

03、三阴性乳腺癌新辅助化疗预测标志物

2023年2月，Int J Mol Sci发表综述文章¹⁰，系统总结了三阴性乳腺癌新辅助治疗后预测标志物Ki-67的最新进展。作者汇总了14项临床研究的数据，其中7项研究表明基线Ki-67蛋白水平与新辅助治疗的反应存在相关性；5项研究则认为病理完全缓解（pCR）组与非pCR组之间的Ki-67表达水平差异无统计学意义。此外还有一些研究指出，仅依赖Ki-67表达水平不足以准确预测pCR。

尽管关于Ki-67的研究结果存在一定的分歧，但与未发现显著关联的研究（n=5）相比，更多的研究（n=7）报告了高Ki-67表达与pCR率之间的关联。此外，发现关联的研究通常基于更大规模的患者队列，这可能为其结论提供了更强的统计支持。

表1. 纳入的临床研究数据荟萃分析结果

04、ER阳性/HER2阴性早期乳腺癌新辅助内分泌治疗预测标志物

2023年9月，Eur J Cancer发表了一项荟萃分析¹¹，旨在评估新辅助内分泌治疗（NET）后Ki-67指数的预测价值。该研究的目的是确定NET后Ki-67指数与ER+/HER2-早期乳腺癌女性患者的无复发生存期（RFS）和/或总生存期（OS）之间的关联。

分析共纳入12项研究，涉及7897例患者。其中，3项研究在NET治疗2至4周时通过预先计划的粗针活检评估了Ki-67指数（n=3348），而其余9项研究则在NET治疗2至24周后通过手术标本评估了Ki-67指数（n=4549）。RFS的中位随访时间为37-95个月，OS的中位随访时间为62-84个月。结果显示，NET后高Ki-67指数与较差的RFS（HR 2.48, 95% CI 1.86-3.30）和OS（HR 2.66, 95% CI 1.65-4.28）显著相关。

该研究表明，即使在短期NET疗程后，Ki-67指数升高仍与较差的生存预后密切相关。这一发现进一步强调了Ki-67作为ER+/HER2-早期乳腺癌预后生物标志物的重要性。

总结与未来展望

Ki-67是一种重要的细胞增殖标志物，广泛应用于肿瘤学研究。作为核蛋白，Ki-67在细胞周期的增殖阶段高度表达而在静止期几乎不表达，因此其水平反映了细胞的增殖活性。在乳腺癌、前列腺癌等多种肿瘤中，Ki-67的表达与肿瘤的侵袭性和预后密切相关。临床上，Ki-67被用于指导治疗决策，帮助选择化疗或内分泌治疗，以及评估治疗反应。此外，Ki-67的检测还可作为肿瘤分级的一部分，有助于个体化治疗和随访策略的制定。

总体而言，Ki-67在肿瘤的诊断、预后评估和治疗管理中发挥着重要作用，是现代肿瘤研究和临床实践中的关键生物标志物。

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