药物性肝损伤（drug induced liver injury，DILI）是导致急性肝衰竭的关键因素。根据我国的统计数据，DILI的年发病率约为23.8/10万人，显著高于西方国家。据文献报道，已知可引起DILI的药物种类超过1000种，而在我国，导致肝损伤的常见药物包括传统中药、膳食补充剂、抗结核药物、抗肿瘤药物、免疫调节剂等^[1]。合理的药物选择是DILI的治疗关键。研究指出，水飞蓟宾对多种药物性肝损伤具有显著的治疗效果。本文旨在对DILI的主要机制和水飞蓟宾在治疗DILI方面的作用进行总结探讨。

一、药物性肝损伤的机制^[2]

1. 药物在肝脏中的代谢

肝脏富含药物代谢所需的各种酶，作为参与代谢的主要器官，易受到药物损伤。研究显示，若药物在肝脏代谢>50%则可能损伤肝脏。

2. 免疫反应

包括固有免疫和适应性免疫。DILI患者受损的肝脏组织周围可见大量的巨噬细胞，吞噬坏死的肝细胞，释放大量的细胞因子。同时中性粒细胞的大量浸润也可能介导肝脏损伤；另一方面，半抗原理论（P-i）认为药物或其代谢产物可以激活免疫细胞，产生Th2、IFN-γ、颗粒素B等多种细胞因子，损伤肝细胞。

3. 线粒体功能损伤

线粒体功能损伤是导致肝细胞损伤的主要原因之一，主要由直接损伤和氧化应激反应引起。线粒体蛋白是N-乙酰-对苯醌亚胺的重要靶蛋白，结合后可激活氧化应激，降低ATP水平，导致肝细胞死亡。

4. 遗传和环境因素

影响DILI的内在因素包括性别、年龄、种族、药物种类、剂量、饮食习惯等，基因也是DILI发生的重要决定因素。例如，HLA基因变异是DILI发生的重要危险因素，氟氯西林性DILI与HLA-B*5701的变异有关。

5. 信号转导

肝细胞死亡有自噬、凋亡、坏死，信号转导是DILI研究的热点之一。例如，RIP-3蛋白可活化NK细胞，促进线粒体裂解，释放核酸内切酶，导致肝细胞坏死。

二、水飞蓟宾磷脂复合物在药物性肝损伤中的应用^[3]

水飞蓟宾作为一种经典的保肝药物，其药理作用包括抗氧化、抗炎、抗纤维化、调节免疫和代谢水平、促进肝细胞再生等，因此在多种肝脏疾病的治疗中得到广泛应用，并且在多种慢性肝病的治疗指南中得到推荐。

水飞蓟宾胶囊（水林佳）是水飞蓟宾磷脂复合物, 二者相互协同，可以发挥双重保护作用。一方面，磷脂可以增加水飞蓟宾的脂溶性，进一步发挥水飞蓟宾稳定细胞膜的作用。另一方面，磷脂还可以通过抑制脂肪沉积，促使水飞蓟宾向肝脏转运，使得水飞蓟宾体内生物利用度得到显著提高。两者在抗脂质过氧化等方面也具有一定的协同作用，可以起到保肝降酶的最佳效果^[4]。

1. 抗结核药物

据报道，在接受抗结核药物治疗的患者中，有近30%的患者会出现不同程度的肝功能损害^[5]。水飞蓟宾可拮抗肝细胞坏死、稳定细胞膜结构及代谢，促进肝功能恢复^[6]。研究表明，水飞蓟宾预防性保肝治疗可降低药物作用的间断率，提高患者依从性，从而提高抗结核的治疗效果。一项研究前瞻性地纳入了680例住院的结核患者，患者随机接受水飞蓟宾胶囊预防性治疗，持续一个月。结果显示，水飞蓟宾组肝功能异常发生率为6.1%，而对照组为20.4%，异常肝功能患者的最高ALT、AST、GGT、TB水平以及出现肝功能异常的平均时间两组均有明显差异,且不良事件发生率没有明显差异（表1）^[7]。

表1. 水飞蓟宾（试验组）对抗结核病药物肝损伤的预防作用

2. 抗精神病类药物

精神疾病治疗方法主要为长疗程、不间断的口服抗精神病类药物。长期服用抗精神病类药物（如氯丙嗪）可导致肝损伤，主要表现为血清ALT升高，少数患者可能出现黄疸。研究显示，水飞蓟宾可以有效治疗抗精神病类药物所致的肝损伤，降低血清ALT水平。在一项以住院治疗的女性精神分裂症患者为研究对象的对照研究中，研究者纳入了100例在服用抗精神病药物后出现ALT或AST升高（≥40U/L）的患者，随机接受水飞蓟宾（试验组，50例）或另外一种护肝药物（对照组，50例）治疗。经过12周治疗，试验组痊愈29例，好转18例，总有效率94%，明显高于对照组（52%，p=0.05）。血清学指标显示，试验组ALT和AST的下降水平更明显（表2）^[8]。

表2. 水飞蓟宾（试验组）对抗精神病类药物肝损伤的治疗作用^[8]

3. 对乙酰氨基酚类药物

过量摄入的对乙酰氨基酚类药物可能通过氧化酶P450代谢产生有毒的代谢产物——NAPQI，该产物会与肝细胞膜上的蛋白质与脂质结合，从而导致肝细胞死亡。水飞蓟宾可通过直接抗氧化、细胞膜脂质清除自由基或调节氧化酶P450系统抑制对乙酰氨基酚所致的肝损伤。研究表明，水飞蓟宾可增加体内的还原型谷胱甘肽水平，破坏对乙酰氨基酚所诱导的DNA岛，以发挥抑制肝损伤的作用。体内研究显示，水飞蓟宾磷脂复合物对对乙酰氨基酚诱导的毒性具有显著的保肝作用，血清中ALT和AST以及ALP水平明显降低（图1）^[9]。

图1. 水飞蓟宾磷脂复合物对对乙酰氨基酚药物肝损伤的（A）小鼠肝组织病理分析显示水飞蓟宾磷脂复合物可以有效避免对乙酰氨基酚类药物的肝损伤：a对照组，bSLB Lip（iv），cACT+SLB Lip（ip），dACT+NAC（ip），eACT+SLB Lip（iv），fACT（ip）；(B与对照组相比，ACT（ip）给药后AST和ALT水平明显升高，而Act + SLB Lip（ip）和NAC（ip）组的肝酶水平与对照组相当[9]。SLB Lip：水飞蓟宾磷脂复合物；ACT：对乙酰氨基酚；ip：腹腔注射；iv：静脉注射；NAC：N-乙酰半胱氨酸。

小结

药物性肝损伤（DILI）是一种严重的药物不良反应，其病理机制错综复杂，涵盖了药物代谢、免疫介导反应、线粒体功能障碍、遗传易感性以及环境因素等多个层面。水飞蓟宾具有抗脂质过氧化、清除活性氧自由基、维护细胞膜稳定性以及促进肝细胞再生等多重功效，对肝脏保护起到了积极作用。水飞蓟宾胶囊是水飞蓟宾磷脂复合物，具有优异的吸收率和生物利用度，同时其不良反应轻微，耐受性良好，并在多种DILI的治疗方面表现出显著的治疗效果，是治疗DILI的优选药物。

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