前言

随着抗HER2-TKIs药物在临床上的广泛应用，其相关不良反应管理变得日益重要。腹泻作为这类药物最常见的不良反应之一，常常导致药物剂量减量或治疗中断，因此有效预防和管理抗HER2-TKIs相关腹泻成为了临床关注的重点。然而，我国此前缺乏针对抗HER2-TKIs相关腹泻的统一的预防与管理策略。为此，中国抗癌协会乳腺肿瘤整合康复专业委员会联合国内多学科专家，包括乳腺肿瘤、药学、消化、营养学及中医等领域，共同制定了《HER2阳性乳腺癌TKIs治疗相关腹泻多学科管理专家共识》（以下简称：《共识》），以期为临床提供科学、合理的多学科合作指导，提高国内对此类药物相关腹泻的管理水平，改善患者生活质量，提高治疗依从性，最终最大化患者的治疗获益。在2024中国整合肿瘤学大会（CCHIO）上，《共识》发布会成功举办。借此机会，医脉通诚挚邀请天津医科大学肿瘤医院刘红教授、解放军总医院第五医学中心王涛教授和辽宁省肿瘤医院张强教授，分享他们对《共识》的看法及个人对抗HER2-TKIs药物的使用和管理经验，展望中国乳腺肿瘤整合康复的未来发展。

医脉通：在抗HER2-TKIs药物治疗中，腹泻是影响患者生活质量和治疗依从性的主要原因之一。作为《共识》撰写的发起人，请您介绍当前抗HER2-TKIs相关腹泻管理现状和“中国抗癌协会乳腺肿瘤整合康复专业委员会”制定《共识》的初衷？

刘红教授：随着抗HER2-TKIs药物在临床上的广泛应用，其引发的腹泻这一常见不良反应在临床中频繁出现，严重影响了患者的生活质量和治疗依从性¹。不当的腹泻管理可能导致患者治疗剂量降低或治疗中断，从而影响抗HER2-TKIs的治疗效果及患者的长期预后。因此，临床迫切需要制定统一且有效的抗HER2-TKIs相关腹泻多学科管理策略。针对这一需求，中国抗癌协会乳腺肿瘤整合康复专业委员会制定《共识》，旨在填补这类药物相关腹泻多学科管理策略的空白，为广大临床医生提供一套安全、可行、科学的全方位管理策略，以优化抗HER2-TKIs的使用和患者的治疗过程。

医脉通：此次《共识》制定汇集了来自乳腺肿瘤、药学、消化、营养和中医等领域的多学科专家共同参与。您认为在针对抗HER2-TKIs相关腹泻的诊疗中，多学科专家协作发挥了哪些关键作用？

刘红教授：《共识》充分体现了中国抗癌协会乳腺肿瘤整合康复专业委员会对整合医学的倡导。众所周知，乳腺癌患者的综合管理，尤其是治疗中的不良反应管理，凸显了多学科协作的重要性。以抗HER2-TKIs相关腹泻管理为例，其处理不仅涉及到肿瘤学专家调整药物剂量，还需要综合多个领域专家对腹泻的处理意见，以确保患者可以获得全面的支持。因此，我们邀请了来自乳腺肿瘤、药学、消化、营养、中医等多个领域的专家参与《共识》的制定，共同为乳腺癌患者的安全性管理制定有效策略。这些多学科专家的共同参与，不仅提升了《共识》内容科学性和实用性，也为临床提供了一套全面的、覆盖全治疗周期的抗HER2-TKIs相关腹泻管理策略，从而全面提高了乳腺癌的诊疗质量。

医脉通：在提升患者生活质量、治疗依从性以及疗效方面，良好的药物不良反应管理扮演着至关重要的角色。作为《共识》的主要起草者，能否请您分享一下抗HER2-TKIs相关腹泻管理的经验？

王涛教授：在肿瘤治疗中，除了关注疗效外，对不良反应的管理同样重要。此次发布的《共识》针对抗HER2-TKIs药物最常见的不良反应——腹泻，为临床中抗HER2-TKIs相关腹泻的管理提供良好指导。

首先，预防是管理抗HER2-TKIs相关腹泻的首要步骤，识别腹泻的高危患者是预防的第一步。抗HER2-TKIs相关腹泻高危患者主要包括女性、体重较轻、年纪较大的个体，对于这些患者，我们建议在治疗初期即采取预防性措施。例如，在开始奈拉替尼治疗时，可通过洛哌丁胺预防给药，减少腹泻的发生。此外，奈拉替尼剂量递增方案（奈拉替尼第1周：120mg/d，第2周：160mg/d，后续240mg/d；洛哌丁胺按需使用）也是降低腹泻发生的有效方法，在CONTROL研究中，该方案可使3级腹泻的发生率降至13%²。这些预防性措施显著降低了抗HER2-TKIs相关腹泻的发生率，提高了患者的用药依从性，从而确保了药物疗效的最大化地发挥。

其次，腹泻发生时，应及时给予效的处理措施，具体可概括为三个方面。第一，根据腹泻的严重程度给予不同的止泻方案，例如，对于严重腹泻患者，可使用奥曲肽来减少胃液的分泌，改善胃肠道的功能，缓解腹泻。第二，根据腹泻的严重程度调整抗HER2-TKIs的药物剂量，例如，对于严重或持续性腹泻患者，可能需要暂停用药。第三，严重腹泻可能引起脱水、电解质紊乱等并发症，在患者发生腹泻时，应提供适当补液和营养支持，预防并发症；如并发症已发生，应积极给予对症处理。

最后，医患沟通与患者教育在腹泻管理中也扮演着至关重要的角色。在患者接受抗HER2-TKIs治疗前，临床医生应与患者进行充分沟通，并进行教育，确保患者能够全面了解抗HER2-TKIs相关腹泻的发生率、风险因素、预防措施、监测方法及遵医嘱治疗的重要性。

总体而言，针对抗HER2-TKIs相关的腹泻，我们需要采取包括预防、治疗以及医患沟通和患者教育在内的全方位管理策略，以提高患者的生活质量和治疗依从性，提升药物的治疗效果。

医脉通：您在参与该《共识》的跨学科合作过程中有哪些深刻的体会？能否分享一两个让您印象深刻的跨学科合作体验？

王涛教授：作为《共识》的执笔人之一，我深刻地体会到跨学科合作在解决复杂临床问题中的重要性。《共识》集合了药学、消化、营养、中医等多个学科专家的智慧，我亲自目睹了不同领域专家们如何将各自领域的专业知识融合，形成了一套综合的管理策略。药学专家就抗HER2-TKIs的药物相互作用以及剂量调整提供了深刻见解，这对制定个性化治疗方案至关重要。消化内科专家深入剖析了抗HER2-TKIs相关腹泻的病理生理学机制，并就止泻药物的临床使用提供了宝贵建议。营养学专家分享了腹泻患者的饮食管理原则，突出了营养支持在保持患者体力和免疫力方面的关键作用。同时，中医学专家贡献了抗HER2-TKIs相关腹泻的中医辨证论治方法，以及中药、针灸等调理措施。多学科专家的集思广益为临床管理抗HER2-TKIs相关腹泻提供了全面且科学的策略。

总结来说，无论是抗HER2-TKIs相关腹泻的管理，还是在整个肿瘤诊疗阶段，多学科合作都显得至关重要。这种跨学科合作模式促进了不同学科间的相互理解、尊重与互补，提高了《共识》的科学性与实用性。我们期望在未来的临床应用中，更多患者能从《共识》的全面和个性化的多学科管理策略中获益，实现更优质的长期生存。

医脉通：在HER2阳性乳腺癌的治疗领域，奈拉替尼、吡咯替尼等抗HER2-TKIs类药物的应用正日益增多。您如何看待这些药物在当前HER2阳性乳腺癌综合治疗策略中的地位，以及它们在未来治疗中可能扮演的角色？

张强教授：HER2是乳腺癌治疗领域中一个明确的靶点，拥有众多靶向药物可供选择。早期HER2阳性乳腺癌的标准诊疗模式已包括新辅助和辅助抗HER2治疗，以及对高复发风险患者采用抗HER2-TKIs进行辅助强化治疗。这一模式正逐步推动HER2阳性乳腺癌患者走向治愈。随着国家政策的推动，国产抗肿瘤药物如吡咯替尼以及国产奈拉替尼的上市，也为HER2阳性乳腺癌治疗提供了“中国方案”。

相较于大分子单抗，小分子抗HER2-TKIs更容易通过血脑屏障，有效控制脑转移；且由于其口服形式，使用更为便捷。此外，虽然大分子单抗目前是HER2阳性乳腺癌新辅助治疗的标准选择，但在临床实践中仍有部分患者对大分子单抗并不敏感，其治疗效果不佳，抗HER2-TKIs为这些对标准治疗反应不佳或携带特定基因突变的患者提供了新的治疗选择^3-4。例如，PHILA研究提示⁵，在HER2阳性晚期一线治疗中联用抗HER2-TKIs可为患者带来疗效获益；PHEDRA研究提示⁶，对于应用吡咯替尼联合曲妥珠单抗及多西他赛新辅助治疗HER2阳性早期乳腺癌pCR率获益显著；ExteNET研究也显示⁷，对于曲妥珠单抗辅助治疗后的高危乳腺癌患者，继续给予奈拉替尼辅助强化治疗，可降低疾病复发风险。抗HER2-TKIs从晚期到早期的不断探索，预示着其在未来HER2阳性乳腺癌精准化、个性化治疗中将扮演更重要的角色。

希望随着对乳腺癌分子机制的深入探索和临床研究的不断进展，我们可进一步挖掘出抗HER2-TKIs药物的潜力，优化治疗方案，惠及更多HER2阳性乳腺癌患者。

医脉通：早期乳腺癌已进入以治愈为目标的时代，作为外科专家，请您分享，您会为哪些患者选择抗HER2-TKIs的辅助强化治疗方案以及您在早期阶段使用抗HER2-TKIs的经验？

张强教授：尽管抗HER2治疗显著改善了HER2阳性乳腺癌患者的预后，但部分患者仍面临较高的复发风险，其治愈需求尚未完全满足。APHINITY研究结果表明⁸，即便接受了曲帕双靶辅助治疗，近12%的患者在8年内仍会出现复发，淋巴结阳性患者的8年复发率约为14%。KATHERINE研究也显示⁹，新辅助non-pCR的患者应用T-DM1后，7年复发率约为20%。在ExteNET研究中⁷，奈拉替尼辅助强化治疗可将5年的无浸润性疾病生存率（iDFS）提升至90.2%，而安慰剂组仅有87.7%，奈拉替尼降低了27%的复发风险，尤其在淋巴结阳性和non-pCR等高复发风险人群中获益更为显著。这些数据有力支持了奈拉替尼在降低HER2阳性乳腺癌复发风险中的关键作用。因此，对于高复发风险的早期HER2阳性乳腺癌患者，推荐在标准辅助治疗结束后继续应用抗HER2-TKIs进行辅助强化治疗。

总体而言，奈拉替尼等抗HER2-TKIs在HER2阳性早期乳腺癌治疗中发挥着重要作用。在治疗策略上，应对HER2阳性早期乳腺癌患者进行风险分层，对高复发风险的患者，应在标准辅助治疗结束后继续给予抗HER2-TKIs辅助强化治疗。鉴于抗HER2-TKIs辅助强化治疗可降低患者复发风险并带来长期生存获益，临床实践中需密切关注治疗中的不良反应，做好全程管理，提高患者用药的依从性，避免患者因不良反应导致剂量减少或停药，从而帮助患者通过持续治疗实现真正的治愈。

医脉通：您认为《共识》中的多学科管理模式将为乳腺癌患者的综合诊疗和长期康复带来哪些深远影响？未来临床实践中，实施《共识》提出的多学科管理措施将面临哪些挑战？临床中可通过哪些措施克服这些挑战？

刘红教授：《共识》的多学科管理模式结合了不同专业的优势，全面覆盖了从症状管理到生活方式调整等多个角度，为患者提供更全面的的护理。我们期望《共识》能为临床医生提供一套科学、实用的抗HER2-TKIs相关腹泻的多学科管理策略，从而改善接受抗HER2-TKIs治疗的乳腺癌患者的生活质量和治疗依从性，减少因腹泻导致抗HER2-TKIs减量或停药的情况，确保治疗的持续性，让患者的抗HER2-TKIs治疗获益最大化。

虽然《共识》的制定是全周期管理的第一步，但将《共识》落实到临床实践中仍面临挑战。我们专委会计划通过《共识》巡讲、院际交流、医生培训等学术活动，使《共识》深入临床一线，提高临床专家对《共识》的认识，并实现多学科管理模式的真正落地。同时，我们也将开展相关的患教科普活动，帮助患者理解全称管理的重要性，积极配合医生实现共管，以实现高质量的长期生存。

王涛教授：除了不良反应的管理，多学科管理模式在乳腺癌诊疗中也至关重要。我们期望通过这种模式为患者提供全方位的治疗与管理，在保证肿瘤治疗疗效的同时，消除患者对治疗的恐惧，提高生活质量，实现肿瘤治疗的“慢病化”。得益于政府、医院和医护人员的努力，当前实施多学科管理模式的难度已大幅降低。在解放军总医院第五医学中心，各领域专家对多学科管理展现出高度的热情与积极性。相信随着医护人员对多学科管理模式的深入了解，实施《共识》中推荐的多学科管理措施将变得更加容易。

张强教授：《HER2阳性乳腺癌TKIs治疗相关腹泻多学科管理专家共识》是中国抗癌协会乳腺癌肿瘤整合康复专委会制定的首部共识，如同我们的第一个孩子，凝聚了不同领域专家的心血与努力。考虑到抗HER2-TKIs相关腹泻的管理需要多学科合作，《共识》汇集了乳腺肿瘤、药学、消化、营养和中医等领域专家的建议，旨在完善抗HER2-TKIs相关腹泻的多学科管理策略，为接受抗HER2-TKIs治疗的患者提供全方位管理。

然而，临床实践中实施多学科管理措施仍面临着一些现实挑战，如医疗资源配置不均衡和临床医生诊疗水平不一等问题。我们计划通过以下措施克服《共识》落地所面临的挑战：首先，开展科普教育宣传活动，提高患者对抗HER2-TKIs相关腹泻管理重要性的认知；其次，建立线上多学科管理平台，患者在线提出相关问题，由多学科专家给予指导建议，提高患者的用药依从性；第三，组织《共识》巡讲，深入基层医院，确保医生能够真正掌握并应用《共识》；最后，根据研究进展和临床实践不断更新和完善《共识》，满足患者和临床医生的需求，提升抗HER2-TKIs相关腹泻的管理规范化水平，使更多患者能够从多学科管理中实现更大获益。

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