作者：张江龙，史雪峰，张新定，兰州大学第二医院神经外科
癫痫是最常见的慢性神经系统疾病之一，影响全球超过7000 万人的生活质量，约超过30% 为
国内对RE 的诊断是指无中枢神经系统占位病变或其他中枢神经系统疾病，癫痫频繁发作且每月发作≥4 次，随访2 年，应用适宜的一线抗癫痫药物经过正规治疗且药物血药浓度在有效范围内仍不能控制的癫痫发作。此类患者需要评估后进行手术治疗。切除手术、激光间质热疗及立体定向
SEEG 引导RF-TC 作为一种微创外科治疗手段，通过联合使用影像学技术精准地避开颅内血管，电极电刺激避开重要功能区后，应用射频热凝仪在SEEG 引导下置入的颅内电极的邻近触点间交替热凝，使核心温度达到78 ～ 82 ℃，在局部的神经元以及神经胶质细胞中通过相应功率的射频电流产生热效应，从而使附近组织的蛋白质变性和凝固性坏死，以达到损毁致痫灶或癫痫传播网络的作用，具有安全性高，患者耐受性好，更好地保护脑功能以及术后并发症少等优点，被越来越多地用于RE 的外科治疗。然而，国内外文献报道显示SEEG 引导RF-TC 的疗效随随访时间的延长而下降，本文对SEEG 引导RF-TC 治疗RE 预后的影响因素进行文献总结。
1.影像学相关因素
致痫区( epileptogenic zone，EZ) 的定位信息对SEEG 引导RF-TC 至关重要。在非侵入性EZ定位手段中，高分辨率MRI、正电子发射计算机
当MRI 存在明显病理改变或PET 存在明显低代谢病变时，定位发现部分EZ 的机会更高，尤其是当病变本质上是致癫痫灶的时候。一项评估脑磁图对SEEG 引导RF-TC 在MRI 阴性癫痫价值的研究显示，脑磁图作为一种独特的技术，可以提供最佳的时空分辨率，定位发作间期棘波。
融合PET /MRI 是一种先进的技术，可以同时获取形态学和代谢信息。PET /MRI 融合在RE 术前检查中的优势已得到认可，与MRI 或PET-CT 相比，不仅提高癫痫发作起始区( seizure onset zone，SOZ)的诊断率，而且还具有更高的灵敏度和准确性，以及更好的图像质量。
Li 等报道融合PET /MRI对27 例SEEG 引导RF-TC 的研究显示，融合PET /MRI 在识别SOZ 方面的敏感性、特异性和准确性分别为95.3%、8.8% 和65.3%，融合PET /MRI 有助于识别22 例新结构或代谢病变，12 例MRI 上发现新的结构性病变，新的结构性病变与8 例PET 检查结果一致，25 例融合PET /MRI 指导SEEG 电极植入，19 例显示与影像学上一致的SOZ 位置，15 例( 55%) 在SEEG 指导RF-TC 后无癫痫发作，2 年随访中分别有6、2、4 例达到Engel Ⅱ、Ⅲ和Ⅳ级。
2.与EZ 相关的影响因素
2.1 EZ 的部位
EZ 部位的不同往往影响SEEG 引导下RF-TC的植入方案及热凝计划，表现出较大的预后差异。Moles 等比较21 例SEEG 引导RF-TC 与49 例前颞叶切除术治疗颞叶癫痫，术后12 个月SEEG 引导RF-TC 组10 例( 47.6%) 有应答( 应答定义为与SEEG 之前相比，癫痫发作频率至少降低50%) ，颞前叶切除术组37 例( 75.5%) 无癫痫发作( P ＜0.001) ，即SEEG 引导RF-TC 治疗癫痫发作的效果明显差于传统颞前叶切除术，术后癫痫高复发率考虑与热凝体积小、毁损不够彻底有关。
Mullatti等报道19 例岛叶癫痫行RF-TC， 10 例( 53%) 术后无癫痫发作( 随访5 年) ，影响无癫痫发作结局的因素包括局部EZ ( P = 0.038 )、较小RFTC 体积( P = 0.002) 和低RFTC 体积/数量比( P = 0.012) ，高度局限的致癫痫病变有更好的预后，因为这些病变体积小，SEEG 准确定位，RF-TC 完全破坏。SEEG 引导RF-TC 在准确定位EZ 后可能治愈局灶性岛叶癫痫，最佳术后结局与较小的热凝病灶体积相关。
2.2 EZ 的病理类型
SEEG 引导RF-TC 治疗下丘脑错构瘤和脑室周围结节性异位引起的癫痫显示出较好的疗效。SEEG 引导RF-TC 可以有效治疗岛叶癫痫和局灶性皮质发育不良( focal cortical dysplasia，FCD) 相关癫痫。与传统手术相比，SEEG 引导RF-TC 具有更少的手术并发症、更短的住院时间。
Mirandola 等纳入20 例脑室周围结节性异位相关RE，3 例SEEG 后进行切除手术，其余17 例行SEEG 引导RF-TC，76% ( 13 /17) 的患者通过SEEG引导RF-TC 获得癫痫发作控制，认为最适合RF-TC是单侧或双侧的脑室周围结节性异位，且不伴有相关的皮质发育畸形。FCD 的病理类型影响SEEG引导RF-TC 治疗FCD 相关RE 患者的预后，FCD Ⅱ型对RF-TC 治疗的反应优于FCD Ⅰ型，FCD Ⅱb型对RF-TC 治疗的反应优于FCD Ⅱa 型。
Chipaux等报道对RE 患儿行RF-TC，7 例FCD Ⅱb 患儿中，5例( 71.4%) 有反应( 反应被定义为癫痫发作频率至少降低50%) ，12 例FCD Ⅱa 患儿中，7 例( 58.3%) 有反应，7 例FCD Ⅰ 型患儿中，3 例( 42.9%) 反应。可能的原因是大多数FCD Ⅱ型，尤其是FCD Ⅱb 型和位于脑沟底部的FCD Ⅱb 型患者的EZ 常与FCD 的影像学病灶重合度较好，在术前评估时可以准确定位EZ，可以植入根治性SEEG 电极并制定根治性RF-TC 方案，从而在RFTC治疗后取得较为满意的疗效。
2.3 EZ 的完全毁损
手术治疗FCD 相关RE，EZ 是否完全切除直接影响手术预后。Wellmer 等报道RF-TC 完全毁损致痫灶可以提高FCD 相关癫痫的疗效，随访16 ～57 个月，纳入研究的5 例完全毁损中有4 例术后癫痫发作达到Engel Ⅰ级，说明完全毁损EZ 对RF-TC获得良好预后的重要性。EZ 毁损不完全意味着癫痫异常放电的源头仍然存在，虽然有部分患者仍会取得较好的疗效，但也有一部分患者可能会由于致癫网络的重建而复发，从而导致长期疗效的下降。
2.4 EZ 位于非优势半球或存在多个EZ
EZ 位于非优势半球和良好的热凝预后相关，主要原因在于EZ 是否在优势半球会影响电极置入策略和热凝策略。一般来说，为降低对患者认知功能的损害，术者通常在优势半球置入的SEEG 电极数目要少于非优势半球，对优势半球病灶的热凝也通常选择导致损毁范围相对较小的热凝参数，这样有导致EZ 不能完全覆盖的可能，影响最终热凝毁损的范围，从而影响预后。
SEEG 引导RF-TC 是一种安全的手术，可作为治疗多灶性癫痫患者的姑息治疗。多灶性癫痫往往因其EZ 广泛而难以行手术切除治疗。刘伟等报道27 例癫痫行SEEG 引导RF-TC，12 例多灶性发作术后2 年随访有50% ( 6 /12) 达到无癫痫发作。EZ 评估显示出几个可疑的SOZ 时，SEEG 引导RF-TC 可能会干扰复杂的致癫痫网络，并阻碍发作性放电的发生和扩散，可以作为多灶性癫痫患者的替代疗法。但较多的致痫区不能准确的识别也成为其预后不佳的原因。
3. 电极植入
EZ 的准确定位是后续RF-TC 效果的主要影响因素，术前准确评估EZ 及植入电极后通过诱发惯常发作对EZ 的确定有极大的帮助。谭红平等报道19 例FCD 行RF-TC 术后随访( 17 ± 8) 月， 84.2%( 16 /19) 的患者癫痫术后发作达到改良Engel 分级Ⅰ级，显示皮层电刺激诱发惯常发作与具有解剖－电－ 临床一致性是FCD 患者RF-TC 后取得良好疗效的预测因素。
与Catenoix 等报道一致，皮层电刺激诱发惯常发作可以帮助精确定位EZ 从而提高RF-TC 疗效，具有解剖－ 电－ 临床一致性的患者说明其FCD 病灶与EZ 重合度良好，可以密植电极进行EZ 的热凝毁损，类似于EZ 的局部切除术，但较局部切除术有手术创伤小、术后并发症少等优势。与EZ 范围明确、解剖－ 电－ 临床一致的患者相比，无法精确定位EZ 及其癫痫网络的患者需要行SEEG 的植入来预测致痫范围。对假设的EZ 进行电极植入的方案差异同样影响RF-TC 的预后。Lyon 小组建议增加RF-TC 的数量来毁损EZ。
这些位点不仅要包括表现出低电压快速活动的病灶内接触点，还应包括在可见病变外，出现高频振荡标记的SOZ 进行热凝。Catenoix 等报道14 例RF-TC中位随访时间41.7 月， 64%( 9 /14) 的患者癫痫发作达到Engel 分级Ⅰ级，其中6 例( 43%) 长期无癫痫发作，增加病灶内电极的数量，可以更广泛覆盖EZ，从而更彻底破坏病变。对本身较小的病灶体积行RF-TC 达到更好的毁损效果，如脑室周围结节性异位和海马硬化症患者。
Bourdillon 等mate 分析纳入6 项回顾性研究共296 例SEEG 引导RF-TC 治疗耐药性癫痫，脑室结节性异位相关性癫痫的疗效最好，3项研究23 例脑室周围结节性异位术后1 年随访中癫痫无发作38%( 9 /23) ，有应答者( 与术前相比，癫痫发作频率至少降低50% 的患者) 占83%( 19 /23) 。
4. 热凝方案
传统RF-TC 往往由于热凝病灶范围相对较小，难以完全对EZ 进行彻底毁损，临床结果不令人满意。优化的立体交叉热凝，可以达到更适宜的热凝体积与范围。基于定量体积的热凝方法都显示出较好的预后。Fan 等使用适形热凝多电极方法对22 例颞叶癫痫行RF-TC，术后随访12 个月，20例( 95.2%) 癫痫发作频率降低＞ 90%，16 例( 76.2%) 无致残性癫痫发作( Engel Ⅰ级) 。
应用优化的参数和一种新的三维交叉热凝病变，其程度与选择性杏仁海马切除术相似。SEEG 引导下“适形热凝”理念关键在于电极置入方案的设计，要求术者在三维影像上对病灶进行仔细观察，根据病灶的三维空间形态，个体化地设计电极置入方案，使电极从不同的方向、路径穿入病灶内，达到对其充分覆盖，同时兼顾大脑功能区定位，最终使热凝所得毁损灶与病灶适形匹配，产生近似于切除的效果。
5. 热凝参数
RF-TC 是基于射频电流在偶极子的2 个极点之间的扩散，在两极之间的电场的每个给定点上产生振荡，从而诱导电解质中附近的带电离子以相同的高频率在空间中来回移动产生电场，该电场内组织离子运动摩擦产生热能，在50 ～ 100 ℃温度下，会发生热坏死。能量输入的高低和产生的病变大小之间存在明显的线性关系。
根据目前国内外文献报道，热凝参数设置的不同也可能会使疗效不同。法国里昂中心的热凝参数是使用50 V、120 mA 电流进行损伤，在几秒钟内将局部温度升高至78 ～ 82 ℃，40 ～ 50 s 内在电极尖端周围产生5 ～ 7 mm 的损伤。Guenot 等采用里昂中心的热凝参数行SEEG 引导RF-TC 治疗RE，48.7%( 20 /41) 的患者术后癫痫发作频率下降至少50%，其中19.5%( 8 /41) 的RE 患者发作频率下降80% 以上。
Catenoix 等报道14 例皮质发育畸形采用同样的参数50 V、120 mA，持续30 s 的电流热损伤，64% 的患者癫痫发作频率较术前降低至少50%，其中6 例( 43%) 术后实现长期无癫痫发作。意大利米兰中心一般设置的参数: 电流功率在60 s内由1.5 W 逐步增加到8.32 W，电流强度( 通常在25 mA 左右) 根据阻抗而变化，目的也是将组织温度提高到78 ～ 82 ℃，在40 ～ 50 s 内2 个相邻接触点之间周围产生一个卵形，长轴约为6 mm，最大厚度为3.5 mm 病变。
Cossu 等报道对5 例耐药性局灶性癫痫采用米兰中心的热凝参数行RF-TC，4例在平均33.5 月随访中无癫痫发作。Cardinale等报道采用米兰中心的热凝参数行RF-TC 治疗153 例RE，16.3% ( 25 /153 ) 是最佳应答者。
Bourdillon 等利用家兔及体外蛋清RF-TC 的方法显示使用电极上连续触点比非连续触点产生的毁损体积更大，用此种方法热凝，10 年内对160 例癫痫行SEEG 引导下RF-TC，热凝参数为50 V、120 mA，产生6 W 功率，术后48%( 77 /160) 的患者癫痫发作得到长期改善( 癫痫发作频率较术前下降至少50%) ，7%( 11 /160) 的患者在1 年以上无癫痫发作。可见，不同参数设置对应的癫痫预后有一定差异，但需要meta 分析等研究提供循证医学证据，明确不同参数设置是否是导致预后差异的影响因素之一。
6. RF-TC 后发作间期颅内脑电图的特征
SEEG 通过立体定向地识别颅内高频振荡、低波幅快节律等癫痫样放电来寻找和判断EZ 的位置，因此，热凝后原有电极周围脑组织癫痫样放电的衰减认为是EZ 毁损有效的标志。Catenoix 等报道14 例FCD 相关RE 行SEEG 引导下RF-TC，SEEG 记录到发作期局灶性低波幅快节律时，87.5%( 12 /14) 的患者在RF-TC 后成为应答者或达到无癫痫发作。
Liu 等报道27 例下丘脑错构瘤癫痫行RF-TC，术后70.4% ( 19 /27 ) 的患者达到Engel Ⅰ类结局， 14.8%( 4 /27) 的患者无明显改善，在所有观察到的癫痫发作中，SEEG 记录2 种不同的颅内电生理学发作模式中，局灶性低电压快活动的患者更有可能获得无癫痫发作( P = 0.045) 。
RF-TC 后尖峰速率、高频振荡速率和交叉速率的变化有可能影响预后。在对提出的“假设EZ”进行热凝后，监测到发作间期高频振荡和致癫痫网络内的尖峰速率逐渐下降。这些电生理标志物的减少与RF-TC 良好的预后和切除手术的良好结果显著相关，对RF-TC 后这些SEEG 参数变化的定量评估可能是患者对该手术临床反应的有效预测工具。
7. 其他影响因素
癫痫病程长短、热凝后产生超出预期的
8. 总结与展望
癫痫对患者的生活质量造成严重的影响，SEEG引导RF-TC 是一种诊断联合治疗的微创手段。SEEG 引导RF-TC 以独特的优势可能成为RE 切除的主要替代治疗之一，但相关的适应证及预后影响因素尚未阐明，未来仍需要多中心、更大样本量的对比研究甚至多因素分析来证实，进一步改进RFTC方案，从而提高RF-TC 治疗RE 的有效性与安全性，为全世界的癫痫患者带来福音。
来源：张江龙,史雪峰,张新定.立体定向脑电图引导射频热凝治疗难治性癫痫预后因素的研究进展[J].中国微创外科杂志,2024,24(10):700-704.
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