导读  

肾小球肾炎是造成我国许多慢性肾脏病（CKD）患者进展为终末期肾脏病（ESKD）的首要病因。而一些肾小球肾炎的诊疗非常棘手，如C3肾小球病（C3G）。C3G成人患者在确诊后10年内，会有30%~50%的风险发展为ESKD，而且即便接受肾移植后，也有50%的患者，会在10年内复发C3G。与此疾病类似的是局灶性节段性肾小球硬化（FSGS）以及膜增生性肾小球肾炎（IC-MPGN）。

2024年10月26日，美国肾脏病学会学术年会肾脏周（ASN Kidney Week）公布了两项治疗肾小球肾炎的新药，分别为Pegcetacoplan和斯帕森坦（Sparsentan）。

VALIANT研究：Pegcetacoplan可以有效降低C3G或IC-MPGN患者的蛋白尿延缓eGFR下降

研究背景

众所周知，C3G和IC-MPGN的发生与C3异常激活相关，而C3和C3b抑制剂，Pegcetacoplan可以抑制下游补体激活。在临床前研究中，Pegcetacoplan可安全有效地治疗C3G和原发性IC-MPGN。那么，在临床研究中，Pegcetacoplan也有相似的疗效吗？对于肾移植后复发的FSGS和IC-MPGN患者，Pegcetacoplan也可以治疗吗？

研究设计

VALIANT是一项III期临床研究，可分为3个部分，第一个部分为最长为期10周的筛选期，第二部分为随机双盲对照治疗期（0~26周），第三部分为开放标签治疗期（26~52周）。在第二部分中，患者被分为2组，对照组仅接受支持治疗；干预组接受肌注1080mg Pegcetacoplan（最大剂量），2周1次，也接受支持治疗。

研究的纳入标准为：①青少年（12~17岁）和成人（≥18岁）患者；②确诊为原发性C3G或IC-MPGN患者（无论是否为肾移植受者）；③允许使用MMF和激素（泼尼松≤20mg/d）。主要排除标准为肾活检表明＞50%的肾小球硬化或间质纤维化。

研究的主要终点为第26周时，患者尿蛋白肌酐比（UPCR）的变化情况。次要终点为肾脏复合终点（定义：eGFR稳定或改善[eGFR降低≤15%]以及UPCR降低≥50%）；第26周时，UPCR降低≥50%的患者比例。C3G组织学指数评分的变化，C3c染色情况，以及26周时eGFR的变化情况。

研究结果

共计入组124例患者，患者的基线特征见表1。

表1 VALIANT研究的基线特征

1.主要终点

在第26周时，与安慰剂组相比，干预组的UPCR降低了68.3%（95% CI，-76.3~-57.7；P＜0.001；图1），且不论患者是青少年、还是成人患者，病因是C3G还是IC-MPGN，干预组的UPCR均显著较低，然而，虽然移植肾患者入组数量较少（n = 9），但干预组的蛋白尿依然有下降趋势（图1）。

图1 主要终点的亚组分析

此外，在第26周时，干预组中60.3%患者的UPCR下降≥50%，而对照组仅4.9%（P＜0.0001）。干预组也有更多的患者其蛋白尿水平＜1g/g，占比达到了50.8%（图2）。

图2 蛋白尿＜1g/g的患者比例

2.次要终点

在eGFR方面，干预组eGFR下降了1.5ml/min/1.73㎡（95% CI，-5.9~2.9），而对照组下降了7.8ml/min/1.73㎡（95% CI，-11.6~4.0），组间差异达6.3ml/min/1.73㎡（P = 0.03）。

在肾活检样本中，与基线相比，干预组的C3c染色迅速减少，74.3%的患者得到了改善，而对照组仅有11.8%的患者得到了改善（P＜0.0001；图3）。此外，干预组中有71.4%患者的C3c染色检查为阴性。

图3 C3c染色检查结果

值得注意的是，干预组也有更多患者达到肾脏复合终点（49.2% vs 3.3%；P＜0.0001）。

3.安全性

在安全性方面，两组无显著差异。

研究结论

Pegcetacoplan可以显著改善C3G和IC-MPGN患者蛋白尿，无论患者是否成年、是否为肾移植受者，此外，还能够持续改善eGFR和肾脏组织学病变（C3c沉积）。最后，Pegcetacoplan安全性良好。

DUPLEX研究：斯帕森坦可以显著改善gFSGS患者的蛋白尿

研究背景

由足细胞基因突变引起的gFSGS通常对大多数现有治疗方法无效。DUPLEX试验评估了斯帕森坦（SPAR）和厄贝沙坦（IRB）治疗FSGS患者的疗效和安全性。总体而言，该试验表明，SPAR治疗使蛋白尿有较大幅度减少。然而，目前尚不确定SPAR的疗效是否因基础发病机制而异。因此，这项事后分析旨在评估SPAR在gFSGS的DUPLEX患者亚群中的疗效。

研究设计

DUPLEX研究中有355例患者接受了遗传学相关检查。检查结果发现有致病性或可能致病性变异的患者被分类为gFSGS。研究终点为蛋白尿的变化(减少百分比；达到完全缓解[CR；UPCR<0.3 g/g])和进展为ESKD(定义：eGFR <15 mL/min/1.73 ㎡，透析或移植)。

研究结果

总体而言，仅31例（8.7%）患者被确诊为gFSGS。与DUPLEX总体人群相比，gFSGS患者较为年轻，eGFR较高，而且大部分患者均有肾病水平的蛋白尿。与IRB相比，SPAR组的蛋白尿迅速、显著降低（表2）。而且在存在NPHS2突变的患者亚群中，也观察到了相同的改变。此外，在接受SPAR治疗的患者中，有更多的患者达到了CR（1 vs 0），而在接受IRB治疗的患者中，有更多患者达到了了ESKD （3 vs 1）。

表2 DUPLEX研究结果

研究结论

与现行药物IRB相比，斯帕森坦更能够降低gFSGS患者的蛋白尿水平，使患者达到CR。

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