作者：樊华清，焦振东，武彤，郭徽，内蒙古医科大学研究生院；张瑞剑，内蒙古自治区人民医院神经外科
特发性正常压力脑积水（idiopathic normal pressure hydrocephalus，iNPH）是以认知障碍、膀胱功能障碍、步态障碍为主要临床表现，影像学表现为脑室扩大而
由于诊断阳性率低以及缺乏有效检测指标，目前接受正确治疗的iNPH患者仅占所有iNPH的一小部分。脑脊液生物标记物可有助于iNPH诊断，既往已从多个角度对脑脊液生物标记物进行研究，包括炎症生物标记物、蛋白类生物标记物和细胞因子生物标记物等。本文结合国内外文献，就脑脊液生物标记物在iNPH的研究进展进行综述，以期为后续研究及临床诊疗提供一定参考。
1. 炎症生物标记物
尽管不同类型脑积水的病因大不相同，但神经炎症是发病机制的一个重要因素。在iNPH患者血清和脑脊液中发现炎症细胞因子水平升高，iNPH患者脑组织显示出巨噬细胞和小胶质细胞激活等炎症迹象。此外，抗炎药物还能降低人类脑积水发病率，减轻脑室
1.1 白细胞介素6（interleukin-6，IL-6）
IL-6 在炎症性疾病发病机制和神经组织生理稳态中起关键作用。IL-6 在炎症条件下急剧升高，发挥趋化作用，刺激急性期蛋白产生，并调节免疫反应。LOLANSEN 等通过22 项研究分析311 例iNPH、178 例出血性脑积水、151 例其他脑积水患者和394例对照受试者的脑脊液，研究58 种炎症标志物；与对照组相比，iNPH患者脑脊液IL-6 水平升高，说明IL-6 可能参与促进脑积水发生和进展。以上研究证明：IL-6 可能作为新的疾病生物标志物，其信号通路可能代表药物治疗iNPH的靶点，为iNPH药物治疗提供新的思路。
1.2
肿瘤坏死因子（TNF）是一种促炎细胞因子，脑脊液中促炎细胞因子异常（包括TNF-α）已在
2. 蛋白类生物标记物
2.1 总Tau 蛋白（T-Tau）
Tau 蛋白是微管相关蛋白，主要位于神经元轴突，由于选择性剪接，具有6种亚型。脑脊液中Tau 蛋白水平升高是神经退行性变的指标。Tau 蛋白在神经元中含量丰富，有助于维持轴突微管骨架的稳定性。T-Tau 是一种预后生物标志物，术前腰椎穿刺脑脊液显示：T-Tau 在分流反应性脑积水和非反应性脑积水患者之间具有显著差异，CRAVEN等和MIGLIORATI 等研究表明：在iNPH患者中腰椎穿刺脑脊液的T-Tau 水平存在显著差异。
MIGLIORATI 等进行单因素Logistic 回归显示：如果腰椎穿刺脑脊液T-Tau 水平>233.9ng/L，则腰椎穿刺脑脊液T-Tau 水平与分流手术后较差的临床结局显著相关；ROC 分析确定的最佳临界值为233.9ng/L，预测分流响应的灵敏度为81.8%，特异性为72.4%。
同时在一项单中心回顾性纵向研究中发现，与预后良好组（mRS≤4）比较，预后差组（mRS≥5）患者具有较高T-Tau，因此表明脑脊液T-Tau 水平可预测长期临床结果，成为潜在预后指标。文献研究发现分流反应性脑积水和分流无反应性脑积水患者腰椎穿刺脑脊液的T-Tau 水平没有差异，造成这种结果的原因可能是样本量小引起的数据偏倚。
2.2 磷酸化Tau 蛋白（P-Tau）
P-Tau 减少可能提示皮质代谢降低、神经元活性降低、清除率降低，或者仅仅是由于iNPH中脑脊液体积增加导致的稀释。MIGLIORATI 等对P-Tau 进行单因素Logistic 回归显示：腰椎穿刺脑脊液P-Tau 水平>32.2 ng/L与脑积水分流反应差显著相关；最佳临界值为32.2ng/L，灵敏度为81.8%，特异性为72.4%。然而，另有研究显示腰椎穿刺P-Tau 的预后价值不显著。鉴于这仅为一项单一研究结果，限制其研究结果的普遍性，因此必须使用ROC 分析作进一步研究，以更可靠评估Tau 生物标志物的诊断效能。
2.3 淀粉样蛋白β1-42
研究显示：脑脊液淀粉样蛋白β1-42 在AD中较低，因为很大一部分β-淀粉样蛋白聚集体融合成斑块原纤维，尤其是淀粉样蛋白β1-42 高度疏水性而具有聚集倾向。TARNARIS 等报道分流无反应性脑积水患者术前淀粉样蛋白β1-42 腰椎穿刺脑脊液水平较高。MIGLIORATI 等进行单因素Logistic 回归显示：腰椎穿刺脑脊液淀粉样蛋白β1-42 水平>731.7ng/L 与脑积水分流反应差显著相关。
BRGIĆ 等在检查iNPH 患者持续腰椎外引流72h 期间生物标志物浓度变化中发现，在3d 持续腰椎外引流期间，淀粉样蛋白β1-42 浓度逐渐升高，这可能是iNPH 患者进行永久性脑脊液引流的一个积极预后因素。另有研究报告指出分流反应性脑积水患者和分流无反应性脑积水患者之间的脑脊液淀粉样蛋白β1-42 水平无显著差异。这种结论可能是由于研究结果受到样本量小的限制。
2.4 T-Tau/淀粉样蛋白β1-42 比值
基于以上研究，进一步探讨分流反应性脑积水患者和分流无反应性脑积水患者术前T-Tau/淀粉样蛋白β1-42 比值的差异。研究发现分流反应性脑积水患者与分流无反应性脑积水患者之间的该比值无显著差异。这证实T-Tau/淀粉样蛋白β1-42 比值对iNPH诊断无意义。
2.5 P-Tau/淀粉样蛋白β1-42 比值
文献研究观察分流反应性脑积水患者和分流无反应性脑积水患者术前P-Tau/淀粉样蛋白β1-42 比值的差异。PATEL等在一项前瞻性试验中发现分流反应性脑积水患者与分流无反应性脑积水患者该比值显著降低。HONG 等通过观察分流手术1 年后的患者，发现步态问题最有可能得到改善；与无反应性组相比，分流反应性组脑脊液P-Tau/β-淀粉样蛋白更低。由于P-Tau/淀粉样蛋白β1-42 比率在反应性组和无反应性组中均降低，因此不能够说明其可辅助诊断iNPH。
2.6 脑水通道蛋白（aquaporin，AQP）
AQP 特别是AQP4 和AQP1，是促进水流通过脑室的水通道蛋白，在脑脊液稳态中发挥重要作用。研究显示：淋巴系统通过一种机制促进液体和废物从大脑中清除，这种机制取决于血管周围星形胶质细胞中AQP4 的存在。一项对iNPH 患者皮质脑活检的电子显微镜分析显示：与对照组相比，沿微血管的星形胶质细胞端足膜的AQP4 密度显著降低。然而HIRALDO-GONZÁLEZ 等通过回顾性研究发现，使用酶联免疫吸附试验（ELISA）检测179 例受试者脑脊液的AQP1 和AQP4 水平，其中iNPH患者脑脊液中几乎检测不到AQP1 和AQP4 蛋白。
总之，AQP 与脑脊液平衡有着广泛联系。脉络丛中AQP1和脑血管周围的AQP4 在脑脊液生成和清除中发挥着重要作用。与AQP4 表达减少或重新分布相关的淋巴系统的改变，参与iNPH 病因学研究。然而，在这些疾病中，AQP1 和AQP4 可能都不会进入脑脊液中，至少不会达到ELISA 能检测到的水平。因此，ELISA分析显示灵敏度不足以检测脑脊液中AQP1和AQP4 的存在，排除将这些蛋白质用作诊断iNPH的生物标志物的可能性。
2.7 富含亮氨酸的α-2 糖蛋白（leucine-rich alpha-2glycoprotein， LRG）
LRG 是由HAUPT 和BAUDNER首次从人血清中分离出来的蛋白质。LRG是一种新型生物标志物，可提示炎症，尤其是自身免疫性疾病。研究显示：与由
MA等通过收集LRG 作用的研究证据，然后探讨LRG多效应与iNPH病理机制的关系，发现LRG与iNPH形成密切相关。以上研究表明脑脊液LRG可作为诊断iNPH的生物标志物。
2.8 神经纤维丝轻链蛋白（neurofilament light chain protein，NFL）
脑脊液NFL 是反映神经元死亡和轴突变性的生物标志物。TULLBERG等报告分流反应性脑积水和分流无反应性脑积水患者术前NFL 结果无显著差异。JEPPSSON等报告与年龄和性别匹配的健康人相比，iNPH 患者血清NFL的升高，且脑脊液NFL浓度与手术前后的血清浓度相关，还发现术后脑脊液NFL 有所增加，但血清NFL没有增加，提示血清或脑脊液NFL与临床症状之间的相关性较弱。
3. 细胞因子生物标记物
TGF-β 家族成员在胚胎发育过程、成体生物体控制免疫系统和刺激血管生成方面具有重要作用。它们的细胞效应包括诱导生长停滞和细胞凋亡，并且还影响细胞分化。TGF-β1 是哺乳动物中3 种TGF-β 的一种异构体，主要存在于神经系统少突胶质细胞、小胶质细胞中，与组织纤维化密切相关。
黄媛冬等在93 例脑积水患儿脑脊液样本中，通过ELISA方法检测脑脊液TGF-β1 浓度水平，发现脑积水组脑脊液TGF-β1 浓度水平高于对照组（疑似脑炎患儿），提示TGF-β1 浓度水平变化与脑积水发生、发展关系密切。在一项前瞻性研究中发现，临床确诊iNPH患者的TGF-β1 水平明显高于脑脊液释放试验无效的患者。
WEINER 等通过Spearman 秩相关性确定分流术后1 年iNPH患者分流反应性的生物标志物，发现TGF-β1 与术后1 年步态速度变化相关性最强。这表明TGF-β1 在iNPH诊断中具有一定价值。3.2 单核细胞趋化蛋白-1（monocyte chemotacticprotein-1，MCP-1） MCP-1 是一种碱性蛋白，又称为单核细胞活化因子和单核细胞趋化激活因子，参与神经系统受损的炎症反应，主要由星形胶质细胞和常驻小胶质细胞产生，仅较小程度上由内皮细胞产生。
黄媛冬等通过检测脑积水患儿脑脊液MCP-1 水平，并探讨其与预后的关系，发现脑脊液MCP-1 水平变化在脑积水患儿预后中具有较高应用价值。BRAUN等通过探讨iNPH患者脑脊液的炎症蛋白水平，与健康对照组和特定神经退行性疾病患者相比是否存在差异，发现iNPH 中MCP-1 含量高于其他诊断结果。以上研究表明MCP-1 在iNPH检查中具有诊断潜力。
4. 小结与展望
综上所述：IL-6、LRG、T-Tau、P-Tau、TGF- β1、MCP-1 可能作为iNPH 新的脑脊液生物标志物。其他脑脊液生物标志物并不能区别分流反应性iNPH和分流非反应性iNPH。同时需要对Tau 蛋白进行更多研究，不仅要检查总水平差异，还要检查特定临界水平的敏感性和特异性，这将有助于对诊断效率进行可靠分析，并为使用脑脊液Tau 蛋白预测iNPH分流反应提供更明确指导。
同时应该采用统一分流反应标准，进一步研究其他脑脊液蛋白。文献对这些标志物的研究结果存在偏倚，仍需大样本、多中心的研究，甚至可能需要回归动物模型研究，并开发新的思路，明确其病理生理机制，以增加该疾病的诊断和治疗率。未来仍需继续探索新的生物标志物，验证已有的生物标志物的临床价值和可靠性，并探索生物标志物在个体化治疗和早期诊断中的应用。
来源：樊华清,张瑞剑,焦振东,等.脑脊液生物标记物在特发性正常压力脑积水的研究进展[J].中国微侵袭神经外科杂志,2024,28(10):619-623.
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