作者：夏炎，薄富铎，朱帅帅，张岩松，南京医科大学附属脑科医院神经外科

前庭神经鞘瘤（vestibular schwannoma，VS）是起源于前庭神经的良性肿瘤，约占原发性颅内肿瘤8%，是成人桥小脑角（cerebellopontine angle，CPA）最常见肿瘤，大多呈散发，少部分为2 型神经纤维瘤病（NF-2 related schwannomatosis，NF-2）或更罕见LZTR1 相关神经鞘瘤病。

目前治疗方法为保守观察、显微手术切除和立体定向放射治疗。较早文献报道，VS 被定义为施万细胞均匀增殖，但近年研究表明免疫微环境可能与肿瘤进展相关。目前，惟一获批用于治疗VS 的药物是贝伐珠单抗，2009 年广泛进入临床。作为替代或补充的抗血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）抗体之一，贝伐珠单抗通过限制肿瘤生存空间尽可能避免手术治疗，然而，其对儿童患者疗效较差，而且对部分切除后残留VS 疗效不佳。因此，探索肿瘤和免疫微环境的相互作用机制，对于发掘VS 治疗新思路和策略具有重要意义。本文系统性回顾VS免疫微环境组成，免疫因子以及免疫疗法的潜在应用前景。

1. VS 浸润的免疫细胞

VS 免疫微环境由多种免疫细胞组成，包括巨噬细胞、B淋巴细胞和T淋巴细胞等，特别是在松散细胞Antoni 型B 区。直到近期这些炎症细胞浸润在VS 中的临床意义才开始被发现。

1.1 肿瘤相关巨噬细胞（tumor-associated macrophage，TAM）

TAM作为VS 免疫微环境中浸润的主要免疫细胞，可分为两种功能不同亚型，即M1 型巨噬细胞和M2 型巨噬细胞，它们在微环境中扮演不同角色。M1 型巨噬细胞通常以传统抗原呈递巨噬细胞的方式攻击肿瘤细胞，刺激细胞毒性T细胞，吞噬肿瘤细胞并分泌促炎细胞因子，进而发挥抗肿瘤作用。而M2 型则通过减弱细胞毒性T 细胞介导的抗肿瘤免疫应答，促进血管生成，促进细胞外基质分解，从而促进肿瘤侵袭和转移。M1 型和M2 型巨噬细胞都具有相对较高可塑性，由此在肿瘤微环境变化或治疗干预时可相互转化。

巨噬细胞通过干扰素γ 和脂多糖（lipopolysaccharide，LPS）诱导转变为M1 表型，而通过白细胞介素（interleukin，IL）-4 和IL-13 的驱动向促肿瘤性M2表型转变。除在VS 中发挥重要作用以外，TAM还与其他肿瘤发生进展相关，例如其能够通过诱导血管生成，促进乳腺癌转移并抑制免疫系统。在中枢神经系统肿瘤发生发展过程中，TAM也发挥着重要作用。TAM是胶质母细胞瘤免疫微环境的重要组成部分，微环境中较高比例的M2 型巨噬细胞与肿瘤较差预后之间存在关联。

在有关脑膜瘤研究中，肿瘤的M2 型巨噬细胞占比较高，也可能与其较高的组织学分级有关。在快速进展VS 中，巨噬细胞集落刺激因子（macrophage colony-stimulating factor，M-CSF）表达显著升高，并在诱导巨噬细胞M2 极化过程中发挥重要作用，提示VS 增殖与M2型巨噬细胞相关。然而，在一项针对接受初次全切除术的VS 患者研究中，切除肿瘤中较高TAM密度与肿瘤复发和术后面神经功能较差有关，而具有较高M2/M1 巨噬细胞比率的VS 则有着较低术后复发率。

阐明巨噬细胞浸润与肿瘤微环境的具体作用机制，为药物研发提供新的治疗靶点，展现出较高临床应用潜力。尽管现有研究表明：巨噬细胞浸润可能与肿瘤大小和VS 生长速度相关，但其在免疫微环境中的确切功能尚未确定，仍需进行进一步探索和研究。

1.2 调节性T 细胞（regulatory T cells，Tregs）

由肿瘤细胞释放的趋化因子可吸引肿瘤免疫微环境中的Tregs 细胞，从而抑制肿瘤微环境中的其他免疫细胞以促进肿瘤进展。尽管报道表明在神经鞘瘤中观察到CD25+ Tregs，但Tregs 与临床进展之间的关系尚不清楚，仍需要更多证据佐证Tregs 与神经鞘瘤的联系，以及进一步分析来确认Tregs 在神经鞘瘤的作用。

1.3 CD8+T 细胞

CD8+T 细胞表面能够表达程序性死亡受体1（programmed death-1，PD-1）和程序性死亡配体1（programmed death-ligand 1，PD-L1），两者结合可调控CD8+T 细胞消除恶性细胞的免疫反应。在一项针对44 例散发性VS 研究中，PD-L1 表达升高与肿瘤进展显著相关。

2. VS 免疫微环境中的分子调节

近年越来越多研究聚焦于肿瘤免疫细胞的微环境，并从中发掘新的检测及治疗思路。开发针对VS 的新型免疫调节治疗方法，首先需要驱动和调节肿瘤炎症微环境的关键信号分子。间接白细胞迁移测定证实VS 组织在患者血液中能引发细胞介导的免疫反应。被切除的VS 组织和正常前庭神经组织比较分析表明：促炎细胞因子IL-1、IL-6、肿瘤坏死因子α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）和细胞间黏附分子-1（intercellular adhesion molecule-1，ICAM-1）在肿瘤中显著上调。

此外，分析散发性VS 和NF-2 患者的60 例标本发现：VS 中C-X-C 趋化因子受体4（C-X-C motif chemokine receptor 4，CXCR4）上调。除肿瘤本身，VS 瘤周神经组织也能够分泌促炎细胞因子（例如TNF-α），该细胞因子在小鼠耳蜗外植体模型中被验证具有耳毒性。在亚细胞水平上，核因子- κB（nuclear factor-κB，NF-κB）是一种参与增强VS 炎症过程的关键转录因子，可调节多个细胞内过程，包括调节细胞凋亡和许多免疫相关基因的转录协调，编码细胞因子、趋化因子和细胞黏附分子。

NF-κB 由TNF-α、LPS 和IL-1β等促炎细胞因子激活，调控多种炎性因子表达，与维持几种恶性肿瘤中炎症反应显著相关，例如在胶质母细胞瘤中干细胞分泌组胺，从而触发Ca2+激活内皮细胞-NF-κB 轴，重塑肿瘤微环境，促进血管生成和肿瘤生长。在正常雪旺细胞中，Merlin 蛋白已被证明是NF-κB 活性的关键负调节因子，NF-κB活性被Merlin 蛋白抑制。

NF-κB以正反馈、自分泌信号模式的转导环路参与调控，NF-κB 易位至细胞核后能上调编码TNF-α和IL-1β的mRNA 水平，从而增强NF-κB 活性。这些自分泌正反馈回路在VS 细胞因子生成的具体作用机制仍需进一步研究。在DILWALI 等研究中，特异性NF-κB 抑制剂和siRNA 被用于对抗NF-κB 组成蛋白，可选择性减少培养中VS 细胞增殖。除抑制增殖外，靶向抑制NF-κB 还有助于降低VS 微环境中促炎细胞因子水平，并诱导巨噬细胞极化，促进向抗肿瘤M1 表型转变。

另一个与驱动VS 肿瘤内炎症有关的分子级联反应是环加氧酶2（cyclooxygenase-2，COX-2）途径。COX-2 可将花生四烯酸代谢为前列腺素、前列环素和血栓素，COX-2 是一种在炎症和肿瘤部位发现的诱导酶。COX-2 与许多下游介质相互作用，包括NF-κB 通路。前列腺素E2（prostaglandin E2，PGE2）是COX-2 调节的花生四烯酸代谢的最终产物，它可以刺激巨噬细胞产生促炎细胞因子IL-1 和IL-6，与致癌有关。

COX-2 在许多良性和恶性肿瘤中过表达，包括中枢神经系统肿瘤，并且其表达水平较高已被证明与肿瘤进展相关。一项关于胃癌免疫微环境的研究证明：COX-2 可加强癌细胞侵袭和迁移能力，可能成为胃癌免疫治疗的靶点。另一项对1000 余例VS 标本的研究中发现：99%肿瘤表现出COX-2 阳性。

COX-2 抑制剂在体外实验中被证实能够减弱VS 细胞增殖。然而，在对1048 例VS（包括111 例NF-2）的组织样本进行分析后发现，COX-2 表达与先前使用非甾体抗炎药、糖皮质激素或其他免疫抑制剂之间相关性较小，但与肿瘤体积和细胞增殖率相关。类似于NF-κB，COX-2 刺激巨噬细胞产生促炎细胞因子，如IL-1 和IL-6，同时可激活COX-2 和NF-κB。因此，可以假设VS 免疫微环境中存在组成型活性的自分泌信号转导环，该环路驱动VS 内慢性炎症，导致巨噬细胞浸润和巨噬细胞极化，进而促进肿瘤进展。

3. 免疫在VS 临床应用的前景

针对上述分子通路，几项特定免疫治疗的临床试验正在进行或已经完成，这包括血管生成抑制剂（贝伐珠单抗）、促炎介质靶向药物（阿司匹林），以及将M2 型巨噬细胞再培养为M1 型巨噬细胞的疗法。结合上述研究，本团队提出一些新的治疗思路。

3.1 贝伐珠单抗

迄今为止，惟一已成功转化为临床用途的VS 靶向分子疗法是血管生成靶向抗体贝伐珠单抗，然而贝伐珠单抗治疗仍有局限，例如需频繁胃肠外给药、不良反应和耐药性以及肿瘤反跳进展。NF-2 和散发性VS 的肿瘤免疫微环境之间存在强大相似性，这种相似性使得任何被证明对NF-2 有效的新药，都有潜力被推广到散发性VS 的免疫治疗。

3.2 与COX-2 相关

COX-2 表达与VS 增殖有关。NF-2 基因突变可激活Hippo 途径，其中转录效应子YAP 可促进COX-2 转录以产生前列腺素。同时发现COX-2 抑制剂可在体外减弱VS 细胞增殖。因此针对COX-2 途径中的靶点药物，具有潜在的靶向治疗效果。VS 组织中候选细胞因子（如IL-1、IL-6 和TNF-α）上调，同时已有大量免疫调节剂应用于临床，呈现出较高安全性、高疗效、耐受好的特性。

研究证实，使用阿司匹林与散发性VS 生长呈负相关。除抑制COX-2 外，阿司匹林还可抑制VS 中激活的NF-κB 通路，这可能是另一种潜在机制。其他研究表明：非甾体抗炎药、糖皮质激素和其他免疫抑制药物不能改变散发性VS 中COX-2 表达。

3.3 与TAM细胞相关

TAM能够通过产生生长因子和抗炎细胞因子来抑制宿主免疫反应，加速肿瘤进展。免疫细胞作为全身干预新靶点的重要性越来越突出。可能途径包括使用阿司匹林作为COX-2抑制剂，将M2 型巨噬细胞再培养为M1 型巨噬细胞等潜在方法。在缺氧肿瘤微环境中，VEGF 在M1 型巨噬细胞转化为M2 型巨噬细胞过程扮演着关键角色。文献报道证实：缺氧导致NF-2 无进展生存期缩短。

因此，局部缺氧为肿瘤微环境疗法提供一种新的思路，侧面表明TAM能够影响肿瘤细胞生存。由于TAM极化特性，“再教育”促肿瘤性的M2 型巨噬细胞向抗肿瘤、细胞毒性的M1 型转变是一种具有潜力的治疗方法，其已在其他恶性肿瘤的体外模型中被证明有效，但仍需进一步体内实验来验证他们在临床环境的使用。

3.4 与CXCR4 相关

VS 中的CXCR4 与C-X-C 基序趋化因子配体（CXCL12）的结合体在肿瘤微环境中起关键作用。该趋化因子能够增加肿瘤对化疗方案的耐药性。因此，普勒沙福（一种小分子CXCR4趋化因子受体拮抗剂）被视为具有针对CXCR4 的靶向治疗用药。此外，多种细胞因子（CXCL12、CXCL16、IL-6、IL-34、M-CSF、TNF-α）也与肿瘤进展和听力损伤有关。例如M-CSF 和IL-34 可调节肿瘤与浸润巨噬细胞相互作用的细胞因子，它们由肿瘤表达并形成潜在治疗靶点。

4. 总结与展望

本综述从多角度概述VS 进展过程，其中不仅因为雪旺细胞异常增殖，还涉及到微环境变化，其特征是炎症细胞浸润及血管生成。然而，目前对于肿瘤进展过程中具体机制研究尚不完善，未来需要加深对肿瘤微环境的理解，改善肿瘤微环境，限制肿瘤生存空间，并最终提高VS 患者治疗效果。因此，增强靶向免疫、精准化肿瘤免疫和靶向细胞抗炎介导的细胞信号通路为VS 治疗提供新思路，也为药物研发启示新策略。

来源：夏炎,薄富铎,朱帅帅,等.免疫微环境在前庭神经鞘瘤作用机制的研究进展[J].中国微侵袭神经外科杂志,2024,28(10):614-618.

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