作者：杨宁，魏婷，徐嫚，曾庆威，董英强，北京儿童医院黑龙江医院

神经母细胞瘤是一类源自神经脊椎的胚胎性实体瘤，可出现在包括大脑、颈部的交感神经系统，并不限于具体部位。临床表现受感染年龄段、原发病部位、迁移状况等影响，具有异质性高、生物行为复杂、分子特征多样化等特征。WHO神经母细胞瘤危险分级，临床上低危组通过手术或化疗干预后通常预后良好，约95%的患者可达到5年生存期，中危组患者则需要术前化疗合并手术切除治疗同时进行方能达到较好的预后。但高危组患者通过传统治疗方案包括放化疗、手术及自体干细胞移植等治疗，长期生存率仍低于50%。

近年来，通过加强针对神经母细胞瘤的分子生物学机理研究，将多种分子靶向药物陆续投入临床使用，给神经母细胞瘤的高危群体，特别是难治性神经母细胞瘤的患者带来了全新的诊断出路。本研究着重阐述了一些目前开展临床研究和正在运用于临床的药品，以期为神经母细胞瘤未来的临床诊断和试验提供一定的帮助。

1. 靶向药物疗法

目前，靶向用药治疗已经成为各种肿瘤的诊断和治疗重点，已经能够特异性靶向多种基因改变，如：异枸橼酸脱氢酶、程序性死亡受体1、表皮生长因子受体（EGFR）抑制剂、间变性淋巴瘤激酶（ALK）抑制剂、蛋白酶体抑制剂以及极光激酶A抑制剂等，不同机理的新药目前正在开展临床和临床前试验。

1.1 ALK抑制剂

神经母细胞瘤不良预后的因素之一即为间变性淋巴瘤激酶基因的扩增与点突变，在含ALK突变的恶性肿瘤中，该激酶是个性化治疗最有前景的靶点之一。目前进行的单药克唑替尼I～II期试验表明，该药能够稳定病情并使个别患者获益，尤以R1275突变者突出，故对高危组患者进行了III期试验招募，但存在治疗后可出现点突变进而失效的问题。因此，对包括塞里替尼（LDK-378）、X-396、CH5424802、RDX-101等克唑替尼结构衍生物的后续临床试验或个例报道均显示出克唑替尼耐药后衍生物可能有效，但真实世界中的情况还要进一步证实，更新一代的衍生物则由于各种因素还未进行临床试验。

鉴于ALK抑制剂单药防治神经母细胞瘤减缓状况和欠缺持久性，目前科研方向逐渐倾向制定适宜的联合治疗，但发表数据较少且未经后续研究验证，如：联用PI3K-Akt-mTOR通路抑制剂，可以干扰AKI降解、AKI磷酸化，以及癌细胞生长与凋亡。

1.2 组蛋白去乙酰化酶抑制剂

组蛋白去乙酰化酶（HDAC）对基因表达的调控和对染色质的修饰，发挥着很重要的影响。HDAC功能缺陷可致基因表达失调和肿瘤进展。因此，抑制HDAC可阻断细胞周期、诱导细胞分化和调控，有助于减缓或终止癌细胞生长的基因激活。临床前研究显示，丙戊酸可抑制神经母细胞瘤细胞系中E2F1因子表达，进而抑制沃伯格效应，并可下调脑源性神经营养因子受体表达，抑制肿瘤细胞的存活和生长。

丙戊酸和其他靶向抗肿瘤药品共同应用后产生额外的抗肿瘤活性，须进一步的研究评估。而伏立司他，除了控制HDAC之外还能提高对MYCN扩增化疗耐药细胞系的敏感度。有研究表明，伏立司他联合异维甲酸的治疗方案患儿可耐受，并有患者达到完全缓解状态。

2. 间位腆代苄胍

在神经母细胞瘤肿瘤细胞中，间位腆代苄胍可被高选择性吸取，其吸收和贮存机制与去甲肾上腺素类似。间位腆代苄胍可释放出低剂量率放射性，造成持续的内辐射作用。对肿瘤细胞及组织造成损伤达到治疗目的的同时，有限的放射剂量也使整个系统及其他重要脏器相对安全，是一种器官靶向治疗。在一项20例晚期儿童患者研究中，13例可见影像学减轻，2例获益明显，5例好转。

3. 抗肿瘤靶向治疗

传统抗肿瘤药品的非特异性使得它既作用于癌症细胞，又影响正常细胞，经过制剂处理的药物，如化疗药的脂质体或蛋白结合体，能够在一定程度上缓解。通过使药物的局部浓度提升，减少用药量和浓度，从而减少其他系统不必要的毒副作用。

利用脂质体更易从肿瘤组织中新生成的血管结构的缺陷，渗透、浓集于肿瘤间质中，进而达到目的。另外，该作用还能与某些配体偶联，该配体还能够通过结合肿瘤细胞膜中的受体来增强其靶向作用。有科学研究证实，用脂质体包裹的阿霉素较无脂质体包裹可观察到药物明显在病灶部位的滞留时间延长，提高血液中的半衰期。

4. 血管内皮生长因子治疗

体外研究表明，血管内皮生长因子有较好的抗神经母细胞瘤活性。美国Rossler等I期实验结果表明，在每14 d给予2 mg/kg时患者较易耐受，最大耐受剂量可达5 mg/kg，该研究目前处于II阶段的临床试验。生长因子和对应受体是恶性瘤细胞存活与生长的关键，受体表达与功能失常是神经母细胞瘤肿瘤细胞的特点之一。

EGFR广泛表达于神经母细胞瘤的细胞表面，其抑制剂能够通过诱发细菌坏死和细胞周期阻滞而引起癌症消失，从而提高放化疗的抗肿瘤活性，甚至可作用于化疗耐药的细胞系。吉非替尼I期单药实验只表明该药耐受性较好，而抗肿瘤功能有限，联用伊立替康的I期实验也证实，联用具有减量增效的潜在好处。

5. 以MYCN基因代替靶点的治疗

除了以上靶向疗法之外，其他靶向药物，如可抑制多激酶的抑制剂索拉非尼、鸟氨酸脱羧酶的二氟甲基鸟氨酸等，这些药物也在逐步开展对神经母细胞瘤治疗的理论及临床研究。这些研究旨在检测出对神经母细胞瘤发育与分离具有很大作用的重要因子，通过基因和RNA干扰这些因子的代谢，实现治疗目的。

MYCN是神经母细胞瘤疾病发生进展研究的关键因素，以MYCN为靶标，寻求新的研究靶点，是目前的主要研究重点。研发人员将MYCN基因组小干扰RNA的类脂体包裹于长循环类脂体中，并和叶酸相结合，进而透过肿瘤细胞膜上的叶酸受体将其转染到细胞中，进而选择性地控制MYCN基因组的表达、控制癌细胞的生长。研究结果显示，LAN-5细胞MYCN基因表达下降约79%，而细胞增殖抑制率则可超过66%。

在肿瘤细胞内，除了叶酸受体途径，还可以经由转铁蛋白受体途径，该途径可以作为一种治疗神经母细胞瘤新思路的钥匙。蛋白酶体抑制剂也能够和癌基因MYCN协同作用于神经母细胞瘤使其致死。在一次18例神经母细胞瘤患者入组的蛋白酶体抑制剂硼替佐米联合伊立替康的I期实验中，发现了2例毒性反应报道与剂量相关，疗效上1例全部减轻，1例部分减轻，4例疾病相对稳定，有望进一步进行II期研究。

极光激酶A是一种中心体相关酶，有研究认为该酶通过影响基因蛋白MYCN、黏附激酶、基质金属蛋白酶等潜在影响神经母细胞瘤肿瘤侵袭。一项极光激酶A抑制剂阿利司替、伊立替康和替莫唑胺联合治疗22例难治或复发性神经母细胞瘤患儿的I期研究表明，单药治疗方案中阿利塞替布剂量耐受性较好。

6. 小结

本研究结合近期文献旨在总结目前神经母细胞瘤靶向治疗相关的进展，为临床选择靶向治疗方案提供参考。与传统药物治疗方案相比，靶向药物目前表现出的毒性明显较低，但由于其研究和使用的历史不长，其潜在和长期的药物毒性尚未可知。另一方面靶向药物也同样有耐药的局限性，肿瘤在发生、发展过程初期可能源于单一基因突变，然而随着细胞不断增殖可能出现更多新的突变从而造成脱靶。

本研究认为，由于靶向药物开发及研究风险很大、代价高昂，尽管仍需深入研究，但在现有的靶向药物中寻找新的适应症、探索各种联合用药治疗的策略似乎更为可行，多靶用药可以避免单一基因突变引起的脱靶，联合传统药物治疗减小药物毒性并改善耐药。寻找适合的联用方案可能是更好的个体化用药研究思路。在临床工作中解决好治疗策略选择和整合的问题将会使神经母细胞瘤的靶向治疗达到更好的效果，并最终使患儿受益。

来源：杨宁,魏婷,徐嫚,等.儿童神经母细胞瘤行靶向治疗的研究进展[J].黑龙江医学,2024,48(14):1779-1781+1785.

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