作者：尚文雅，黄靖，河南中医药大学；任亚锋，河南中医药大学第一附属医院

中枢神经系统由大脑和脊髓构成，创伤性中枢神经系统损伤是指由物理损伤所导致的大脑或脊髓受损，包括创伤性脑损伤（traumatic brain injury,TBI）和脊髓损伤（spinal cord injury,SCI）两种本质相似的损伤类型。

创伤性中枢神经系统损伤后，原发性损伤触发级联反应和生化事件，即继发性损伤，神经炎症为其重要环节，它由局部或全身免疫反应激活所引起，导致损伤部位巨噬细胞、中性粒细胞、淋巴细胞释放，继而释放炎性介质，激活神经胶质细胞同时吸引免疫细胞聚集在损伤部位参与免疫反应。因此，神经炎症是免疫反应的重要部分，通过免疫治疗减少创伤性中枢神经系统损伤后的神经炎症，从而促进神经功能恢复是一种有前景的治疗方案。

脑-肠轴是指中枢神经系统与肠道菌群间的双向沟通信号，其在中枢神经系统损伤后的免疫应答中起关键作用。本文就肠道菌群对创伤性中枢神经系统损伤后免疫反应的调节机制及临床研究现状作一综述，以期进一步掌握创伤后神经炎症和免疫反应的发生机制。

1. 创伤性中枢神经系统损伤后的免疫反应

正常情况下，大脑和脊髓构成了免疫活性屏障，持续监测并消除潜在的损伤因子。创伤性中枢神经系统损伤后，免疫信号由病原体相关分子模式（pathogen-associated molecular patterns,PAMPs）和损伤相关分子模式（damage-associated molecular patterns,DAMPs）所介导，其与吞噬细胞（中性粒细胞、胶质细胞等），粒细胞（嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞等）和先天淋巴细胞（自然杀伤细胞等）上的非特异性模式识别受体（pattern recognition receptors,PRRs）结合，感知危险信号并启动先天免疫反应。

随后的适应性免疫反应由损伤细胞释放的细胞因子和趋化因子驱动，通常涉及T细胞和B细胞的激活。创伤后的免疫应答作用是双向的，即能清除病原体又能导致持续慢性炎症状态，因此，更应该注重免疫应答的“调控”而非“抑制”。由于血脑屏障和血脊髓屏障的破坏，TBI和SCI会导致全身免疫系统的复杂改变，使得原本就难以解决的原发性损伤和局部炎症反应进一步复杂化。以往对创伤性中枢神经系统损伤后的免疫反应多局限于局部细胞分子层面，随着脑-肠轴的发现，为该领域的研究开辟了新方向。

2. 肠道菌群对创伤性中枢神经系统损伤后免疫反应的调控

2.1 通过神经胶质细胞起调控作用

小胶质细胞为中枢神经系统常驻的先天免疫细胞，创伤性中枢神经系统损伤后，小胶质细胞激活，释放促炎性免疫递质，充当抵御感染的第一道防线。肠道菌群紊乱引起小胶质细胞成熟、分化和功能缺陷，导致先天免疫反应受损。

在创伤性中枢神经系统损伤背景下，神经创伤破坏肠粘膜屏障，引起肠道菌群结构改变并增强肠道通透性，致病菌通过DAMPs和PAMPs激活周围免疫细胞，其中外周促炎因子刺激中枢神经系统，导致持续的小胶质细胞活化，诱发一系列免疫炎症级联反应。此外，肠道菌群破坏血脑屏障和血脊髓屏障，也可直接作用于小胶质细胞。

Celorrio等使用抗生素应用诱导TBI小鼠肠道菌群失调，发现TBI小鼠同侧海马中小胶质细胞密度降低，小胶质细胞激活标志物TLR4和MHCII增加并向促炎表型转变，神经炎症加重，外周和局部免疫的变化在肠道菌群失调1月内持续存在。

Zheng等发现TBI诱导的肠道菌群进行性失调可能通过增加小胶质细胞激活基因Lyz2，延长小胶质细胞活化时间，导致慢性神经炎症。同样，米诺环素对SCI大鼠肠道菌群的多样性和功能谱也有显著影响，能够改善脊髓小胶质细胞形态，减弱其活化，增加IBA1免疫反应性的密度。

星形胶质细胞表面具有先天性免疫受体成分的表达，如TLRs、NLRs等，而肠道菌群是星形胶质细胞数量、形态和功能的有效调节剂之一，以免疫途径的方式调节神经炎症。研究发现，TBI后脑内星形胶质细胞的活化可以伴随着肠道菌群的改变而出现，表明肠道菌群具有调控大脑星形胶质细胞功能激活及数量变化的潜力。此外，嗜酸乳杆菌能够重塑TBI小鼠肠道菌群，抑制星状胶质细胞增殖，减轻神经炎症。但其相关研究多集中于TBI，缺乏在SCI中的研究，且其具体作用机制尚不明确。

2.2通过色氨酸代谢途径起调控作用

色氨酸对免疫系统的功能有着深远影响，其浓度降低可抑制外周核细胞增殖，抑制免疫细胞激活与T细胞应答，肠道菌群可调节色氨酸代谢途径，包括血清素、犬尿酸和吲哚，色氨酸及其代谢产物通过芳香烃受体（aryl hydrocarbon receptor,AhR）影响中枢神经系统功能，从而建立肠道菌群与大脑之间的双向沟通。

TBI后，肠道中的罗伊氏乳杆菌通过介导吲哚/AhR通路，调节小胶质细胞活化以及星状胶质细胞增生，进而调节神经炎症。吲哚丙酸作为肠道革兰氏阳性菌色氨酸的代谢产物之一，能够下调SCI后NF-kB信号通路，抑制小胶质细胞的M1极化，改善脊髓部位的免疫微环境。因此，通过调节色氨酸代谢影响小胶质细胞的活化也是肠道菌群调节创伤后免疫反应的机制之一。

此外，肠道菌群能控制肠嗜铬细胞的合成和释放，而肠嗜铬细胞能将膳食中的L-色氨酸转化为血清素，即5-羟色胺（5-Hydroxytryptamine,5-HT），是色氨酸的代谢产物之一。5-HT受体与淋巴细胞、单核细胞、巨噬细胞等免疫细胞相关，且5-HT从肠道吸收后进入循环系统，通过氨基酸转运体穿过血脑屏障，参与中枢神经系统中5-HT的合成，影响随后宿主抵御病原体或应对疾病的策略，调节创伤性中枢神经系统损伤后的神经炎症和免疫应答。

研究表明，SCI诱导的肠道菌群紊乱导致色氨酸合成失调，间接引发5-HT下降，而电针、粪菌移植均能够通过调节肠道菌群，提高SCI大鼠5-HT系统水平。肠道菌群紊乱可抑制色氨酸合成5-HT和及其衍生产物褪黑素，而褪黑素对先天性免疫系统中的中性粒细胞和巨噬细胞具有刺激作用，能增加自然杀伤细胞的活性，还可抑制SCI大鼠小胶质细胞和星形胶质细胞的增殖，减轻神经炎症。综上所述，肠道菌群的变化能够通过调节色氨酸代谢来影响脑-肠轴，调控创伤后的免疫应答。

2.3 通过短链脂肪酸起调控作用

短链脂肪酸（short-chain fatty acids,SCFA）是肠道微生物群的代谢产物之一，也是控制创伤性中枢神经系统损伤后神经炎症及免疫应答的潜在媒介。SCFA的水平在很大程度上受肠道微生物群比例的影响。与健康人群相比，SCI患者厚壁菌门的丰度降低，厚壁菌门与拟杆菌门之间的比例发生变化，这影响到SCFA的产生。同样，TBI后，肠道菌群的丰富度和多样性降低，产生SCFA的细菌以及粪便中检测到的SCFA浓度持续减少。

SCFA产生的信号通过游离脂肪酸受体在免疫细胞中传递。SCFA还可抑制组蛋白去乙酰化酶（histone deacetylase,HDAC）的活性，直接影响免疫细胞，如调控中性粒细胞、树突状细胞、巨噬细胞、单核细胞的分化、招募和激活，改变其捕捉抗原并降低产生促炎因子的能力。

SCFA也能够通过调节T细胞的分化和增殖来调节适应性免疫反应。SCI大鼠口服SCFA能够诱导肠道T细胞向抗炎表型转变，促进调节性T细胞（regulatory cells,Treg）分泌IL-10并向SCI区域移动，影响脊髓中Treg细胞和γδT细胞的平衡，进而抑制SCI大鼠神经炎症。

丙戊酸为SCFA的一种，可以通过STAT3/NF-kB通路抑制HDAC的活性，减轻SCI后小胶质细胞介导的神经炎症。同样，使用戊酸标记壳聚糖纳米颗粒，能修复SCI后血脊髓屏障，抑制星状胶质细胞激活，减轻神经炎症。在TBI模型中，丙戊酸的这一作用也已经被证实。

综上，SCFA是肠道菌群影响创伤后神经炎症和免疫反应的中介物质之一。SCFA与机体免疫细胞相互作用，影响小胶质细胞结构和功能的完整性，参与小胶质细胞的激活，最终影响神经炎症。创伤性损伤后，通过直接摄入单一SCFA或食用适当类型的膳食纤维将有助于逆转肠道菌群紊乱带来的这一不利影响，改善免疫功能失调状态。

2.4 通过脂多糖起调控作用

正常情况下，脂多糖无法穿透血脑屏障，而创伤性损伤使得血脑屏障通透性增加，脂多糖侵入中枢神经系统，同时肠道菌群紊乱破坏肠道正常的屏障功能，脂多糖通过有缺陷的肠道连接进入到循环系统中，激活TLR4，诱发一系列免疫炎症级联反应。TBI大鼠血液中脂多糖随着血液循环进入大脑，触发全身免疫炎症反应，加剧受损脑部神经炎症，导致粒细胞侵入脑部和血脑屏障破坏。

Dong等发现口服姜黄素能够刺激TBI大鼠肠道菌群的多样化，降低血清脂多糖水平，并抑制下游的TLR4/MyD88/NF-kB信号通路，减少促炎因子活性。SCI小鼠产生脂多糖的变形菌门数量增加，脂多糖通过激活TLR4/TNFα/PDE4B轴加剧SCI后的炎症并限制其功能恢复，敲除PDE4B则可减轻SCI后肠道菌群失衡与炎症反应。因此，肠道菌群紊乱可以通过脂多糖影响创伤性中枢神经系统损伤患者的免疫功能重建。

2.5 通过肽聚糖起调控作用

肽聚糖作为细菌细胞壁的主要成分，被认为是增强宿主免疫反应的调节剂，可以诱导免疫细胞释放免疫调节细胞因子。Arentsen等发现，无菌小鼠血清中的肽聚糖水平非常低，这一研究支持肠道菌群是宿主全身肽聚糖的主要来源。此外，肽聚糖可以被先天免疫系统的特异性PRRs所感知，且肽聚糖有助于增加脑部炎症期间T细胞和B细胞的活性。

在急性脑损伤模型中，将肽聚糖注射入小鼠脑实质，发现损伤部位小胶质细胞激活，髓样细胞浸润，髓样细胞能够介导大脑中的免疫应答，导致神经炎症。在日后临床应用中，若能阻止肽聚糖通过血脑屏障进入大脑或者限制肽聚糖在大脑黏膜的分布，将有希望减少TBI后的神经炎症，为TBI治疗提供新的靶点。然而肠道菌群能否通过肽聚糖调节SCI后的免疫反应目前尚未可知。

2.6 通过淋巴细胞起调控作用

淋巴细胞是是对抗外界感染以及监控体内细胞变异的一级“士兵”。TBI后出现免疫功能障碍，表现为辅助性T细胞从Th1型转变为Th2型，这使得患者更容易发生感染、脓毒症等并发症，而给药益生菌可调节TBI引起的Th1/Th2失衡，并降低患者后期感染率。T细胞也受肠道菌群的影响，VSL#3是一种含有乳酸杆菌和双歧杆菌的医用益生菌，SCI小鼠在服用VSL#3后，可以激活肠道相关淋巴组织（gut-associated lymphoid tissues,GALT）中的T细胞，触发GALT介导的保护性免疫反应，且治疗后小鼠损伤部位也出现炎症反应的改善，Treg细胞增加。

粪菌移植治疗能够维持SCI后肠道菌群平衡，增加IL-10含量，而IL-10主要由Treg细胞分泌，减少由IL-17引起的炎性级联反应，通过调节免疫平衡从而抑制SCI后神经炎症。

B细胞是是创伤后的适应性免疫反应的关键调节因子，但是其介导的适应性免疫可能在TBI与SCI后发挥不同的作用。缺乏B细胞的TBI小鼠表现出增强的免疫反应，导致炎症反应增强和神经损伤加重。而在SCI中，缺乏B细胞的小鼠表现出病理损伤改善。因此，B细胞在中枢神经系统损伤后神经炎症的具体作用尚不清楚，且肠道菌群的变化是否会影响B细胞的浸润和活性也未知，需要进一步的研究来了解肠道菌群对B细胞的影响，以及它们是如何影响创伤性中枢神经系统损伤的免疫炎症级联反应。

3. 临床研究现状

在临床中，创伤性中枢神经系统损伤已被证实能够导致肠道菌群失调。Urban等发现TBI患者普雷沃氏菌属和拟杆菌属相对丰度下降，瘤胃球菌属相对丰度增加。SCI患者也会出现肠道菌群紊乱，且损伤阶段与程度差异均会对肠道菌群造成不同的影响。肠道菌群参与多种免疫过程的调节，因此，与肠道菌群相关的免疫应答是一个有前景的临床转化方向。粪菌移植、益生菌、针灸、低碳水饮食、适当运动等能够改善TBI与SCI模型的肠道菌群失调状态，调节宿主免疫反应，减轻创伤后神经炎症。免疫疗法相关研究正逐步深入，并且在一些中枢神经系统疾病中已实现部分临床转化。

益生菌作为一种容易获取且具有较小不良反应的治疗选择，具有较大的临床转化潜力。摄入足够的益生菌可以有效地维持肠道屏障，减轻过度炎症和协调初始T细胞的分化，控制全身和局部免疫反应。

Wan等发现与不含益生菌的肠内营养治疗后脑外伤患者相比，含益生菌的肠内营养治疗后的患者血清C反应蛋白、内皮素-1、IL-6和TNF-α水平下降，有助于临床恢复。使用益生菌（鼠李糖乳杆菌GR-1和罗伊氏乳杆菌RC-14）的SCI患者与使用安慰剂的患者相比，血清中炎症因子IL-6、IL-8和TNF-α水平下降，尿路感染症状减轻。日后需对使用益生菌的最佳初始干预时间点、干预周期和最合适的菌株进行深入研究。其余治疗策略尽管在动物模型中对改善创伤后免疫功能有效，但尚未出现临床应用中的报道，因此未进行详细叙述。

4. 结语与展望

尽管学者做了大量尝试以减轻创伤性中枢神经系统损伤后的继发性损伤，但其多集中于损伤的局部，如大脑或脊髓，缺乏对全身免疫系统激活的关注，而肠道菌群是免疫临床转化一个新兴且有前景的研究方向。肠道菌群及其代谢产物色氨酸、SCFA、脂多糖、肽聚糖可以通过调节淋巴细胞（主要是T细胞）、神经胶质细胞（主要是小胶质细胞）调控创伤性中枢神经系统损伤后的免疫应答，从而影响继发性损伤中的神经炎症，修复或恶化TBI与SCI患者受损的神经功能。

此外，益生菌正逐步过度到临床应用中，而其余靶向肠道菌群的治疗策略仍缺乏临床转化。微生物工程技术、细菌基因疗法等日后也应在创伤性损伤模型中加以研究。综上，创伤性中枢神经系统损伤后全身免疫系统的改变以及脑-肠轴的失衡会进一步加重神经功能缺损，而靶向肠道菌群的治疗策略具有临床转化的潜力，若相关研究进一步深入，将有可能该类患者产生切实有利的影响。

来源：尚文雅,黄靖,任亚锋.肠道菌群与创伤性中枢神经系统损伤免疫相关研究进展[J].医学研究与战创伤救治,2024,37(04):427-432.

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