系统性红斑狼疮（SLE）合并原发免疫性血小板减少症（ITP）患者并不少见，SLE是一种以多系统损害为特征的自身免疫性疾病，ITP是SLE常见的血液学表现。ITP定义为血小板计数<100×109/L，在SLE患者中ITP的发病率为10-40%[1,2]。它可能是5-16%的SLE患者的先前表现[3]。那么SLE-ITP的发病机制是什么？何时需要给予治疗？治疗策略是什么？

1  SLE-ITP的机制

正常情况下，人体每天约有100×109个血小板由血小板碎片产生，以维持血小板在循环中的正常生理范围（150×109～400×109/L）。在骨髓（BM）中，未成熟的巨核细胞（Mk）由来源于造血干细胞的巨核细胞祖细胞发育而来。未成熟的Mk随后经历嗜碱性和颗粒状Mk以达到成熟。成熟的Mks形成突起（血小板前期），并通过称为“血小板生成过程”产生血小板。血小板生成素（TPO）是参与血栓形成所有阶段的关键细胞因子。它在肝脏中组成性合成，并与Mks和血小板表面的TPO受体（也称为c-Mpl）结合，刺激了Mk的成熟和血小板的产生[4]。衰老的血小板失去表面唾液酸，并通过Ashwell-Morrell受体（AMR）被肝细胞清除，从而促进肝脏中新TPO的合成和释放，形成负反馈回路以维持血小板计数的稳定性[5]。此外，脾脏巨噬细胞吞噬作用和血小板凋亡也参与血小板的生理清除（见图1）[6] 。

图1[7]：生理条件下血小板的寿命

①血小板是由骨髓中的巨核细胞（Mks）通过一个称为“血栓形成的过程”产生的；②然后将血小板释放到外周循环中，进行脱羧、凋亡或活化；③④肝细胞Ashwell-Morrell受体（AMR）和巨噬细胞吞噬作用分别负责肝脏和脾脏中的血小板清除

从骨髓中产生血小板和从循环中去除血小板是精确协调的。然而，在SLE-ITP患者中，这两个过程都受到自身免疫反应的影响而失调，导致血小板破坏增加和/或血小板生成受损，从而导致SLE-ITP。

1.1 B细胞和T细胞的作用

B细胞参与了SLE-ITP的发病机制[8,9]。血小板抗原主要由脾脏中的巨噬细胞和树突状细胞（DC）呈递给T辅助细胞（Th），以帮助B细胞分化为分泌自身抗体的浆细胞[10]。这些浆细胞存在于脾脏、循环和骨髓中，脾脏浆细胞是抗血小板抗体的主要来源[11]。

B细胞活化因子（BAFF）/A增殖诱导配体（APRIL）是TNF-α家族的成员，与它们的受体结合，后者在人类B细胞亚群和浆细胞表面广泛表达[12]。这种配体-受体结合在B细胞的增殖、分化和成熟中起着关键作用，并影响脾脏浆细胞的存活和长寿浆细胞的形成。在SLE和ITP患者血清中检测到BAFF升高。在BM中也检测到BAFF/APRIL的过度激活。
T细胞异常与ITP之间也有密切联系。ITP患者的外周血和脾脏中观察到CD8+T细胞数量增加[13]。CD8+T细胞以多种方式破坏血小板。首先，CD8+T细胞通过其表面表达的各种分子（如MHC I、CD86和CD40）与血小板相互作用，诱导血小板凋亡[14,15]。CD8+T细胞还表达唾液酸酶-神经氨酸酶（Neu）1和Neu 3，它们从血小板表面切割末端唾液酸，促进肝脏AMR系统清除血小板[16]。在ITP患者的循环和脾脏中发现Th1亚群偏斜[17]。Th1极化反过来可以辅助CD8+T细胞功能。

卵泡辅助T（Tfh）细胞通过支持B细胞成熟和抗血小板抗体的产生，在ITP的发病机制中发挥着至关重要的作用。在ITP患者的脾卵泡生发中心观察到Tfh细胞的扩增[18]。Brown等人最近表明，在卵泡外Th细胞的帮助下，B细胞也会被异常激活，导致SLE患者血小板减少[19]。

1.2 AMR系统的作用

肝脏AMR系统负责清除脱羧的血小板，并参与ITP的发病机制[20]。Baroni等人发现，67%的SLE患者（有或无ITP）的血浆诱导了正常血小板的脱羧，并且这些脱羧的血小板被肝脏AMR系统清除[21]。另一项研究报告称，血清中的抗GPIbα和抗GPIIb/IIIa抗体可导致Neu 1易位，导致血小板脱羧和肝脏AMR系统破坏[22]。此患者血小板抗GPIIb/IIIa抗体阳性，血小板破坏增多。

简而言之，过度的血小板破坏和/或巨核细胞（Mks）的血小板生成受损是SLE-ITP中血小板减少的两个主要原因。在这个过程中，辅助T（Th）细胞刺激自身反应性B细胞分化为浆细胞，浆细胞位于脾脏或骨髓中，并迁移到外周循环中。一些浆细胞发展为具有升高的B细胞活化因子（BAFF）/A增殖诱导配体（APRIL）的长寿命浆细胞。浆细胞，特别是长寿浆细胞产生的抗血小板抗体，参与巨噬细胞的血小板吞噬作用。此外，CD8+T细胞提供神经氨酸酶，从血小板中去除唾液酸。肝Ashwell-Morrell受体（AMR）清除脱羧的血小板，进而促进新的血小板生成素（TPO）的合成和释放，刺激骨髓中的血小板生成。在SLE-ITP中，存在可能阻断TPO和c-Mpl相互作用的抗TPO和/或抗-Mpl抗体；抑制骨髓巨核细胞（Mk）的形成、成熟和血小板的产生。CD8+T细胞和补体途径也参与了血小板的破坏。此外，CD8+T细胞不仅抑制Mk的生理性凋亡并矛盾地抑制血小板的产生，而且直接抑制Mk集落的形成（见图2[7]）。

图2：SLE-ITP血小板减少的机制

2 SLE-ITP治疗时机

目前，还没有SLE-ITP患者治疗的指南或建议。原发性ITP指南建议当血小板计数降至20×10⁹以下时开始治疗，因为此时出血风险增加[23]。然而，除了血小板减少外，SLE-ITP还经常伴有血管内皮细胞损伤和凝血功能障碍。SLE-ITP的严重出血率（19%）高于原发性ITP（10%）[24]。目前，通常建议无出血的SLE-ITP患者在血小板计数低于30×10⁹时需要开始治疗[25,26]。此外，还需要考虑其他因素，如年龄、生活方式、SLE疾病状况、合并症和并发症、联合用药和患者意愿等。此患者狼疮重度活动，血小板最低时达到4×10⁹，伴有肾功能恶化，贫血，需要及时给予有效治疗。

3 SLE-ITP治疗策略

目前SLE- ITP治疗的目标是停止活动性出血，诱导SLE缓解并降低未来出血的风险。SLE-ITP的死亡往往是由于血小板减少性出血和感染[24]。感染已被证明占SLE-ITP患者死亡的43%，高于出血（39%）。接受免疫抑制治疗的SLE-ITP患者容易感染，在接受强化治疗的患者中感染可能更严重[24]。因此，基于我们对发病机制的理解，有必要采用最佳治疗策略来提高早期完全缓解率并改善预后[27]。

3.1 激素冲击和丙种球蛋白（GC和IVIG）

GC是SLE-ITP患者的一线治疗方法，通过多种机制发挥治疗作用[28]。60～80%的SLE-ITP患者对GC有初步反应。患有严重SLE-ITP的患者总是需要高剂量或脉冲GC给药[29]。IVIG也是SLE-ITP的一线治疗方法，具有更快速（24-48小时）但短暂的效果（2-3周），适用于抢救治疗[30]。IVIG通过阻断FcγR发挥作用，血浆中有循环抗TPO和抗-Mpl抗体的患者可能对IVIG没有有效反应，因为这些抗体可能通过非FcγR途径介导血小板减少症。该患者经激素冲击和静脉注射丙球后病情得到有效控制。

3.2 传统免疫抑制剂

SLE-ITP通常需要联合免疫抑制剂（包括硫唑嘌呤、环磷酰胺、环孢菌素、他克莫司、长春新碱和霉酚酸酯）[31]。它们通过抑制T细胞和B细胞发挥作用，通常在3-4周后显示效果。然而，与羟氯喹联合使用可能会提高SLE-ITP患者GC诱导的初始反应和长期反应率[32]。一些免疫抑制剂可能对严重难治性SLE-ITP患者有效[33]。最近，一项多中心、开放标签、随机对照试验表明，在糖皮质激素治疗的同时加用霉酚酸酯作为ITP的一线治疗药物，可获得更大的疗效，并降低难治性或复发的风险。该狼疮患者在病情得到控制后给予联合硫酸羟氯喹0.2g BID，以控制病情复发。

3.3 B细胞靶向治疗

B细胞在ITP发病机制中的主要作用使得B细胞耗竭疗法有效，如RTX。RTX是一种抗CD20的嵌合单克隆抗体。它可以消耗几乎所有的B细胞（除了前B细胞和浆细胞）。RTX在原发性ITP中的初始应答率约为60%，完全应答率约40%。第一剂的中位反应时间约为5.5周，中位持续时间约为11个月。1年、2年和5年的持续缓解率分别约为40%、30%和20%[34,35]。目前，RTX已成为原发性ITP二线治疗的首选，并被推荐用于对GC和免疫抑制剂难治的SLE-ITP患者[36]。在大多数研究中，RTX每周静脉注射一次，剂量为375 mg/m²，共四次。该患者我们给予RTX500mg、500mg输注，累计量1000mg，计划2周后再次给予RTX500mg、500mg输注，计划累计量达2000mg。

然而，RTX治疗也有失败的案例。对RTX失败的ITP患者的脾脏样本的分析表明，RTX完全耗尽了外周B细胞，但是对脾脏浆细胞没有影响，而剩余的浆细胞继续分泌抗血小板抗体[37]。有研究发现，B细胞耗竭导致脾脏和血清中BAFF水平增加，从而促进浆细胞存活和分化为长寿命浆细胞[38]（图2）。这些长寿命的浆细胞可能是RTX治疗失败和反应时间长的原因。基于此，Mah ' evas等人在15例持续性或慢性原发性ITP患者中进行了一项单中心、单臂、2B期前瞻性试验，联合RTX和BAFF阻滞剂（贝利木单抗）。该研究显示，完全缓解率为66.7%，总体缓解率为80%，显著高于单独RTX的历史数据[39]。RTX和贝利木单抗的序贯治疗似乎是治疗难治性原发性ITP的一种有前途的策略。然而，这种组合的经济成本较高。

3.4 新型免疫疗法

3.4.1 新生儿FcRn受体抑制剂

FcRn几乎在所有造血细胞类型中都表达，与循环免疫球蛋白G（IgG）结合，保护IgG免受细胞内溶酶体降解[40]。抗-FcRn单克隆抗体特异性阻断FcRn对IgG的保护作用，可促进IgG型自身抗体的消除，在ITP的治疗中发挥作用。洛利昔珠单抗是一种针对人FcRn的单克隆抗体。静脉或皮下注射4–7 mg/kg的洛利昔珠单抗可在2周内将循环IgG水平降低一半，而不会影响其他球蛋白和白蛋白水平[41]。洛利昔珠单抗的部分缓解率在15 mg/kg剂量时可达到67%，在20 mg/kg剂量时可达55%。尽管Ig水平下降，但没有感染等严重副作用[42]。一般来说，抗-FcRn是ITP安全有效的治疗选择。

3.4.2 脾脏酪氨酸激酶（Syk）抑制剂

Syk是BCR和FcγR信号传导下游的一种细胞质蛋白酪氨酸激酶，涉及许多造血细胞[43]。自身抗体与巨噬细胞表面的FcγR结合，可通过免疫受体酪氨酸激活基序激活Syk，促进巨噬细胞吞噬。这些过程可以被Syk抑制剂阻断。福坦替尼是一种口服小分子Syk抑制剂[44]。就总有效率（43% VS 14%）以及15天的中位有效率而言，每天两次100 mg的福坦替尼比安慰剂更有效。

ITP治疗的其他有前景的新方案包括抗CD38抗体、抗CD40L抗体、补体抑制剂、布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）抑制剂、重组Fc多聚体、高唾液酸化IgG、葡萄球菌蛋白A、免疫蛋白酶体抑制、白细胞介素（IL）-2和间充质干细胞移植[27]。这些新的免疫疗法中的大多数已经在治疗原发性ITP的临床试验中进行了测试，它们对SLE-ITP的疗效和安全性需要进一步研究。

3.5 非免疫疗法

3.5.1 TPO受体激动剂（TPO-RA）

TPO-RA是一类非甾体和非免疫抑制药物，作用于TPO受体，激活JAK-STAT（Janus激酶信号转导子和转录激活子）和MAPK（丝裂原活化蛋白激酶）信号通路，促进Mk生长、分化和血小板产生[45]。TPO-RAs在原发性ITP中的有效率高达70～80%，反应时间约为7～14天[46]。大约三分之一的原发性ITP患者在停止TPO RA后有持续的反应，并最终能够维持缓解[47]。目前，这类药物中罗米司亭及艾曲泊帕已成为原发性ITP的二线治疗药物。

作为ITP的非免疫治疗药物，TPO-RA极大地改变了ITP的管理策略[48]。与原发性ITP相比，SLE患者感染的风险要高得多，因为几乎所有的SLE治疗策略都包括免疫抑制剂。因此，TPO-RA似乎是SLE-ITP的一种有吸引力的治疗选择。TPO-RAs治疗SLE-ITP起效快（中位反应时间为6天~3.42周）。然而，随着时间的推移，应答率明显下降。与原发性ITP不同，TPO-RAs可能更适合SLE-ITP的抢救治疗，而不是长期维持治疗。此外，在抗磷脂抗体阳性的SLE-ITP患者中，TPO-RAs与血栓形成风险增加有关，通常不推荐使用。此患者1年前确诊ITP，入我科时一直在口服艾曲泊帕治疗，仍出现血小板的严重减低，可见此药长期维持治疗效果欠佳。

3.5.2 达那唑

达那唑是一种雄激素，通过拮抗雌激素和改善骨髓衰竭来减轻血小板减少[49]。达那唑已用于治疗SLE-ITP多年，但由于其高效性和耐受性，它仍被视为一种有效的治疗策略。研究发现，与达那唑联合使用的新药可能对一些难治性ITP患者有效[50]。达那唑也被确定为适合老年妇女的治疗方法[51]。

3.5.3 血小板脱羧酶抑制剂

血小板表面蛋白通常被末端唾液酸覆盖，唾液酸保护血小板并可被神经氨酸酶清除。血小板脱羧化已成为肝脏中FcR依赖性血小板清除的新机制。它已被证明可对原发性ITP和SLE-ITP[52]中的血小板进行破坏。奥司他韦是一种用于治疗流感的抗病毒药物，是唾液酸酶抑制剂，可能是SLE-ITP的潜在治疗选择，它已被证明可以增加原发性ITP患者的血小板计数。在一项初步研究中，奥司他韦在难治性原发性ITP患者中的总有效率为40%。当奥司他韦与TPO-RA或免疫抑制剂联合使用时，有效率增加到66.7%[53]。在一项多中心、随机、开放标签的II期试验中，地塞米松联合奥司他韦治疗的患者在第2周的有效率（86%）明显高于单独使用地塞米松的患者（66%）。地塞米松加奥司他韦组的6个月持续有效率也高于地塞米松组（53%对30%）[54]。

3.5.4 全反式维甲酸（ATRA）

ATRA是维生素A的衍生物，参与多种生物过程并具有免疫调节作用。它已成功用于治疗包括SLE在内的多种自身免疫性疾病。ATRA调节巨噬细胞极化，抑制CD4+和CD8+T细胞的增殖，调节骨髓微环境，并促进血小板产生。ATRA已被证明是原发性ITP患者的有效治疗方法。研究显示接受ATRA和达那唑治疗的患者的持续有效率高于单独使用达那唑的患者（62% vs. 25%)，与ATRA联合使用，大剂量地塞米松治疗原发性ITP的疗效显著提高[55]。ATRA可能是SLE-ITP的一个有前途的候选者。

3.5.5 抗幽门螺杆菌治疗

近年来，越来越多的研究为根除幽门螺杆菌在ITP中的作用提供了证据。一项荟萃分析报告称，总体有效率约为50.3%，有效率为1-6个月。Lee等人评估了幽门螺杆菌消除单药治疗ITP患者的效果。他们发现，在根除组中，2个月时的总有效率为46.2%，1年随访时的血小板计数比基线增加了2.78倍。此外，一项全国性的基于人群的队列研究表明，早期根除幽门螺杆菌可显著降低SLE的风险[56]。因此，抗幽门螺杆菌治疗可能是SLE-ITP患者的有效治疗方法。

3.6 其他非免疫疗法

由于SLE是一种典型的自身免疫性疾病，其他非免疫治疗，包括IL-11、低水平激光和血浆置换，单独使用对SLE没有治疗作用，大多数仅作为联合选择或在感染或出血等特定情况下的抢救性治疗。

3.7 外科治疗（脾切除术）

脾脏是血小板破坏的主要部位，也是长寿浆细胞的常驻部位。脾切除术去除了血小板清除和自身抗体产生的主要部位。研究表明，60%的原发性ITP患者在无需其他治疗的情况下，脾切除术可以实现长期缓解，甚至在60-70%的RTX治疗失败的原发ITP患者中实现持久缓解[57]。脾切除术是原发性ITP患者的二线选择。然而，一些研究报道，SLE-ITP患者的脾切除术死亡率高达20%，术后感染和其他并发症的发生率为24%[58]。因此，脾切除术在严重SLE-ITP治疗中的作用仍然存在争议。

SLE-ITP的治疗需要考虑SLE疾病活动程度、血小板水平、合并症和并发症、联合用药和患者意愿等。个性化精准治疗对于改善SLE-ITP患者的预后至关重要。只有深入全面地了解其潜在机制，才能制定新的治疗靶点和最佳策略来更好地管理患者。

(本网站所有内容，凡注明来源为“医脉通”，版权均归医脉通所有，未经授权，任何媒体、网站或个人不得转载，否则将追究法律责任，授权转载时须注明“来源：医脉通”。本网注明来源为其他媒体的内容为转载，转载仅作观点分享，版权归原作者所有，如有侵犯版权，请及时联系我们。)