作者：袁君晓寒，大连医科大学麻醉学系；白晓峰，张霞，浙江大学医学院附属口腔医院

瑞马唑仑是一种新型超短效苯二氮卓类镇静药，于2020年全球同步上市，主要用于程序性镇静、全身麻醉的诱导和维持，在比利时还被批准在重症监护病房(ICU)镇静中使用。与咪达唑仑类似，瑞马唑仑与大脑γ-氨基丁酸A型受体(GABAA)结合，诱导细胞膜超极化，引起氯离子内流，进而抑制神经元电活动，产生镇静作用。

瑞马唑仑在非特异性羧酸酯酶的作用下，可快速水解为无活性代谢产物，从而导致镇静作用的快速起效和消退，并可预测其作用持续时间。与其他短效镇静药相比，瑞马唑仑具有起效迅速、作用持续时间短、代谢不依赖于器官、复苏可预测等优点。本文对瑞马唑仑的药代动力学及药效学研究概况进行了系统综述。

1. 临床前药理学

1.1 药效学特征

在体外，瑞马唑仑以高亲和力与人、大鼠和猪脑内的苯二氮卓位点(GABA受体)结合，其羧酸代谢物CNS7054也可与GABA受体结合，但活性远低于瑞马唑仑，在人脑组织和大鼠脑组织中其亲和力分别为瑞马唑仑的1/410和1/320。在体外没有观察到瑞马唑仑或CNS7054的脱靶活性的证据。在用GABAA受体亚型稳定转染的细胞中，瑞马唑仑可增强GABA电流。与其他苯二氮卓类药物相同，瑞马唑仑对各种GABAA受体亚型(包括α1β2γ2、α2β2γ2、α3β2γ2、α5β2γ2)的作用没有显著特异性。

瑞马唑仑对啮齿动物有镇静作用。大鼠和小鼠静脉注射给药，在较低剂量下导致运动活动减少，在高剂量下导致翻正反射消失，但翻正反射消失的持续时间很短(<10 min)，并且可被苯二氮卓拮抗剂氟马西尼逆转。在猪和羊中，静脉注射瑞马唑仑可诱导短期快速镇静和复苏。

1.2 与临床相关的临床前药代动力学

体外研究显示，瑞马唑仑在人、大鼠、小鼠和小型猪的肝组织中迅速代谢，在犬肝组织中的代谢稍慢。在大鼠中的血浆半衰期(t1/2)为15 min；在人肝组织中的t1/2与瑞芬太尼相似(2.9 min vs.4.2 min)。在小型猪的肾以及大鼠的肾、肺、脑组织中出现瑞马唑仑的快速代谢。羧酸代谢物CNS7054是瑞马唑仑的主要代谢物。瑞马唑仑在人、猪和犬的血浆中不被代谢，提示瑞马唑仑是丁酰胆碱酯酶或对氧磷酶的弱底物。

在接种原代人肝细胞的动态3-D生物反应器培养模型中，连续5 d注入瑞马唑仑，其代谢稳定。此外，没有瑞马唑仑暴露对体外培养的原代人肝细胞的完整性和代谢活性有不利影响的证据。

动物实验(羊)结果显示，在2 min内静脉输注瑞马唑仑，输注结束时达到最大动脉血浓度，之后血药浓度迅速下降，平均清除率(CL)为4.52 L/min， 平均t1/2为21.3 min。瑞马唑仑在绵羊体内迅速代谢为主要代谢产物CNS7054，二者的动脉血动力学分别符合三室模型和二室模型。以1.5 mg/(kg·h)的剂量对小型猪静脉给药15 min，瑞马唑仑迅速转化为CNS7054，t1/2为18.3 min，分布容积小，Vss为440 ml/kg。相比之下，咪达唑仑在猪体内的消除更慢，组织分布更广泛。

2. 临床药代动力学

相关文献分别报道了瑞马唑仑在健康受试者、肝/肾功能不全患者、手术患者等人群中的药代动力学特征。此外，群体药代动力学(PopPK)分析也对瑞马唑仑的药代动力学特征进行了表征。研究结果显示，瑞马唑仑在人体内的药代动力学呈剂量线性，稳态分布容积较小，主要经羧酸酯酶代谢消除，清除率高，半衰期短。

2.1 吸收和分布

Antonik等开展的首次人体研究显示，在1 min内单剂量静脉注射瑞马唑仑，瑞马唑仑血药浓度在1～2 min达峰，代谢物CNS7054在约25 min达到最大血药浓度(Cmax)。在0.01～0.30 mg/kg剂量范围内，瑞马唑仑及其代谢物CNS7054的药代动力学与剂量呈线性关系。瑞马唑仑在人体内的平均滞留时间(MRT)短，约为咪达唑仑的1/7 (0.51 h vs.3.6 h)。

在日本和中国健康受试者中进行的苯磺酸瑞马唑仑I期单次递增剂量试验报告了与首次人体试验相似的结果。中国和日本健康受试者在1 min内单剂量静注苯磺酸瑞马唑仑，瑞马唑仑与CNS7054分别在0.025～0.40 mg/kg和0.05～0.5 mg/kg剂量范围内具有线性药代动力学。此外，Sheng等对动脉血和静脉血分别进行分析，结果显示，动脉血Cmax高于静脉血，但静脉血的MRT长于动脉血(41.0 min vs.29.8 min)。连续输注瑞马唑仑具有与单次给药大体一致的药代动力学特征，瑞马唑仑在人体内的药代动力学符合三室模型，其代谢物CNS7054符合二室模型。由于瑞马唑仑在人体内迅速代谢消除，连续给药后无药物蓄积。

瑞马唑仑口服生物利用度极低。口服给药(60～480 mg)后15～30 min， 瑞马唑仑血药浓度达到峰值，之后迅速下降，可持续检测至1.5～4 h， 与给药剂量有关。瑞马唑仑在体内经历迅速而广泛的首过代谢，基于AUC0-t和Cmax计算的生物利用度分别为2.2%和1.2%，加之其具有独特的苦味，提示瑞马唑仑口服药物滥用风险很低。

瑞马唑仑鼻内给药的绝对生物利用度远高于口服给药。粉剂鼻内给药的绝对生物利用度约为50%，Tmax约为10 min，在10～40 mg剂量范围内AUC与 Cmax升高、剂量增加呈比例关系。溶液剂鼻内给药的生物利用度低于粉剂，且随着给药剂量的增加而降低(由47%降至26%)，可能是溶液剂使用较大体积时吞咽了过多的液体造成的。

瑞马唑仑的人血清蛋白结合率约为92%，主要与白蛋白的位点II结合。在体外，浓度为1～10 μg/L时，人血细胞转移率为7.5%～11.7%。瑞马唑仑的分布容积较小。单次1 min静脉注射给药其平均稳态Vss约为咪达唑仑的1/2 (34.8 L vs.81.8 L)。35 min持续静脉给药(5 mg/min， 5 min；3 mg/min， 15 min；1 mg/min， 15 min)，其Vss为35.4 L。与母体化合物相比，代谢物CNS7054的表观分布容积更小，平均Vss为17.5 L。

2.2 代谢和消除

瑞马唑仑具有与瑞芬太尼相似的器官独立性代谢，在体内通过组织酯酶(主要是肝脏羧酸酯酶)代谢生成CNS7054，进一步氧化代谢或葡糖醛酸化，然后经肾脏排泄。

在一项I期临床试验中，共观察到5种代谢产物，包括3种I相产物和2种II相产物。代谢和质量平衡分析显示，静脉给药后，99%以上的瑞马唑仑通过羧酸酯酶快速水解生成代谢物CNS7054，CNS7054进一步氧化代谢生成M02-1和M02-2或葡糖醛酸化生成代谢产物M03-1和M03-2。在血浆中，约99.7%的瑞马唑仑转化为CNS7054，未检测到其他代谢产物；在尿液中，除CNS7054外，还检测到极少量的M02-1、M02-2、M03-1和M03-2。99.7%的瑞马唑仑以代谢物形式经尿液排泄，24 h内尿液中回收的CNS7054占70%～90%，只有0.27%的剂量以原形经尿液排泄。

瑞马唑仑在人体内迅速清除。美国健康受试者单次1 min静脉注射瑞马唑仑后，总平均CL约为咪达唑仑的3倍(70.3 L/h vs.23.0 L/h)，终末消除半衰期约为咪达唑仑的1/5 (0.75 h vs.4.29 h)。与母体化合物相比，代谢物CNS7054的表观清除较慢，其终末半衰期约为瑞马唑仑的4倍(2.89 h vs.0.75 h)。

35 min持续静脉给药(5 mg/min， 5 min；3 mg/min， 15 min；1 mg/min， 15 min) CL为1.15 L/min， t1/2为1.17 h。中国健康受试者在0.025～0.40 mg/kg剂量范围内1 min内单次静脉注射瑞马唑仑，其t1/2为34.1～59.8 min， CL为16.9～22.2 ml/(min·kg)；连续静脉注射[0.2 mg/(kg·min)诱导1 min， 之后1 mg/(kg·h)或2 mg/(kg·h)维持2 h]，t1/2约为60 min， CL为20.8 ml/(min·kg)。

2.3 在特定人群中的药代动力学

2.3.1 肝功能不全患者

瑞马唑仑在肝功能异常患者中药代动力学无明显变化。Stöhr等研究显示，单剂量静脉注射瑞马唑仑0.1 mg/kg，与健康受试者相比，重度肝功能不全患者AUC0-inf增加38.1%，即清除率降低38.1%，导致苏醒时间延迟(健康受试者、中度肝功能不全患者和重度肝功能不全患者苏醒时间分别为8.0 min、12.1 min和16.7 min)。t1/2和Vss值随着肝功能障碍程度的加重而增加，但中度肝功能不全患者的CL和AUC0-inf与健康志愿者相比差异无统计学意义。

静脉注射给药后，肝功能不全对瑞马唑仑的Cmax影响不显著。与健康受试者相比，Child-Pugh评分≥9的患者动脉血Cmax略低；重度肝功能不全患者(Child-Pugh≥10)的Cmax升高；中度肝功能不全患者和重度肝功能不全患者的静脉血Cmax均低于动脉血。各组之间CNS7054的浓度特征曲线无明显差异。由于中度肝功能不全患者与健康受试者之间的暴露差异未超过2倍，研究者未对轻度肝功能不全患者进行分析。

2.3.2 肾功能不全患者

瑞马唑仑在肾功能异常患者中药代动力学无明显变化。单剂量静脉注射瑞马唑仑1.5 mg后，终末期肾病患者与健康受试者之间浓度曲线特征与PK参数没有显著差异，并且在肾损伤患者中未观察到瑞马唑仑蓄积。在终末期肾病患者中观察到代谢物CNS7054的暴露增加，消除减少，但是由于CNS7054不具有药理活性，因而不具有临床相关性。结果提示，即使严重肾功能损害对瑞马唑仑的PK也没有显著影响。因此，对于未进行透析治疗的患者不需要调整瑞马唑仑的剂量。

2.4 群体药代动力学(PopPK)

PopPK分析表明，性别、显著影响美国麻醉医师协会(ASA)分级、种族、体重、年龄、酒精摄入等因素影响瑞马唑仑的药代动力学特征。

①男性的清除率低于女性。ASAⅠ/Ⅱ或Ⅲ/Ⅳ级女性的清除率分别比男性高4%～10%或7%～13%；对于55岁、70 kg、170 cm的ASAⅠ/Ⅱ级患者，输注6 h时，男性患者动脉血瑞马唑仑浓度比女性患者高1.1倍。其机制可能是女性羧酸酯酶活性高于男性以及女性每公斤FFM的瘦肝脏体积高于男性。

②ASA分级对瑞马唑仑浓度有显著影响。ASAⅢ/Ⅳ级患者的清除率比ASAⅠ/Ⅱ级患者低18%。ASAⅢ患者的中央室分布容积降低19%。对于70 kg、170 cm的55岁男性患者，输注6 h时，ASAⅢ/Ⅳ级患者的动脉血瑞马唑仑浓度比ASAⅠ/Ⅱ级患者高1.21倍。

③体重也会影响瑞马唑仑浓度。对于55岁、170 cm的ASAⅠ/Ⅱ级男性患者，6 h时90 kg体重患者动脉血瑞马唑仑浓度比50 kg体重患者高1.5倍。BMI>25 kg/m2 的患者瑞马唑仑从血浆到效应部位的分布速率高30%，提示苏醒时间更快。

④年龄对瑞马唑仑浓度预测影响不大。对于70 kg、170 cm的ASAⅠ/Ⅱ级男性患者，85岁患者的动脉血瑞马唑仑浓度较25岁患者高0.98倍。

⑤种族因素影响瑞马唑仑的药代动力学。非裔美国人的清除率和稳态分布容积比亚洲人和白种人低16%。

2.5 瑞马唑仑药代动力学的其他影响因素

酒精以剂量依赖性方式增加瑞马唑仑的体内暴露水平。口服瑞马唑仑360 mg， 同时摄入125 ml酒精浓度分别为5%、15%、40% v/v的果汁，瑞马唑仑Cmax分别增加1.2、1.5和2.1倍，AUC0-t分别增加1.1、1.6和2.0倍，与酒精是羧酸酯酶的抑制剂相符。尽管如此，酒精并不能抑制瑞马唑仑的首过代谢，即使在同时摄入酒精时，瑞马唑仑在人体内仍广泛代谢并迅速从血浆中消除。

此外，Hu等对中国健康受试者进行I期研究，在额外的分析中评估了维生素D受体(VDR)、CYP3A4、CYP450氧化还原酶的遗传单核核苷酸多态性对瑞马唑仑药代动力学的影响。研究显示，VDR中的rs4516035和rs1544410分别对CNS7054和瑞马唑仑的药代动力学存在轻微影响。与携带rs4516034 TT基因型的受试者相比，携带CT基因型的受试者t1/2延长(51.4 min vs.49.3 min， P=0.043)；与携带rs1544410 CC基因型的受试者相比，携带CT基因型的受试者Cmax/Dose升高(8 893.3 ng/ml vs.4 233.4 ng/ml)。

3. 临床药效动力学

3.1 药效动力学

瑞马唑仑的镇静作用及持续时间呈剂量依赖性。在Antonik等的研究中，健康受试者1 min内单剂量递增注射苯磺酸瑞马唑仑(0.01～0.3 mg/kg)、安慰剂和咪达唑仑，使用BIS或MOAA/S评分进行评估，咪达唑仑组和瑞马唑仑组(≥ 0.05 mg/kg)镇静作用均快速起效。在0.075 mg/kg剂量下，在研究药物推注期间以及给药结束后60 s内，瑞马唑仑组的中位MOAA/S评分即降至4以下，在输注开始后约1～4 min观察到最大镇静作用，镇静作用持续时间为8 min (0.075 mg/kg)～40 min (0.25 mg/kg)。

意识丧失时间也随剂量增加而延长，中位MOAA/S评分<2的时间为0～12 min。与0.075 mg/kg咪达唑仑相比，在0.10～0.20 mg/kg高剂量水平下，瑞马唑仑的镇静作用更强，复苏更快，中位完全警觉时间约为镇静后10 min， 而咪达唑仑组为40 min。有报道，健康受试者连续静脉输注瑞马唑仑后5 min出现意识丧失，停药后19 min恢复完全警觉，MOAA/S 评分≤1的半数最大效应浓度为695 ng/ml， 中央室和效应室之间的平衡半衰期为2.7 min。

在Sheng等的研究中，中国健康受试者1 min内单次静脉推注瑞马唑仑，在0.05 mg/kg剂量下观察到镇静作用，在≥0.075 mg/kg剂量下，在给药后1～2 min内观察到最大镇静作用。与咪达唑仑相比，剂量≥0.1 mg/kg时镇静作用更强，剂量≤0.3 mg/kg时镇静复苏更快。

在0.1 mg/kg剂量下自首次MOAA/S<5至完全觉醒的平均时间为12.63 min， 与咪达唑仑相似，提示短时手术(如内镜检查)，单次剂量0.1 mg/kg瑞马唑仑能达到与咪达唑仑相似的效果。相较于咪达唑仑，连续2 h静脉输注瑞马唑仑，瑞马唑仑镇静作用更强，且复苏更快。Sheng等还评价了PK-PD相关性，瑞马唑仑血浆浓度在400～1200 ng/ml可达到良好的镇静作用。

氟马西尼可逆转瑞马唑仑诱导的镇静作用。在一项Ib期临床试验中，Worthington等首次报道氟马西尼可快速逆转瑞马唑仑在人体诱导的镇静作用(氟马西尼1.0 min vs.安慰剂10.5 min)，该结果已在多项研究中得到证实。

3.2 安全性

瑞马唑仑用于镇静麻醉具有良好的安全性，最常见的不良反应(发生率>5%)为低血压、注射部位疼痛、呕吐和恶心。此外，瑞马唑仑可能引起心率增加。健康受试者单次静脉推注给药后2 min心率增加，血氧饱和度(SpO2)略有降低。连续输注后心率增加约20次/min， 平均动脉血压降低约20 mmHg。

采用瑞马唑仑麻醉行结肠镜检查的健康志愿者和患者也出现治疗相关的低血压和轻微SpO2下降。尽管推注瑞马唑仑后，患者可能会由于心率增加而导致QTc间期延长，但不会延长心脏复极化。Kleiman等对57例健康受试者静脉注射瑞马唑仑(10 mg或20 mg)或咪达唑仑(2.5 mg或7.5 mg)，用药后30 s内均出现10～20次/min的心率增加，持续5～10 min。

在30 s内，经安慰剂校正的QTcI自基线变化(ΔΔQTcI)的双侧90%CI上限在10 mg和20 mg瑞马唑仑剂量组以及7.5 mg咪达唑仑剂量组均超过10 ms[ΔΔQTcI均值分别为7.2(90%CI:3.2，11.2)ms、10.4(90%CI:6.5，14.3)ms和8.2(90%CI:4.4，12.1)ms]；静脉推注后2 min，仅20 mg瑞马唑仑剂量组ΔΔQTcI的双侧90%CI上限超过10 ms。在心率稳定期间，瑞马唑仑对QTc没有显著临床影响[峰值ΔΔQTcI 均值3.4(90%CI:-1.1，7.6)ms]。

4. 药物相互作用

瑞马唑仑主要经肝脏羧酸酯酶代谢，原形药物及代谢物均不是CYP450酶的底物。体外研究显示，瑞马唑仑及其代谢物对CYP450酶均无明显的抑制或诱导作用。因此，瑞马唑仑与经CYP450酶代谢的药物发生相互作用的可能性较小。然而，瑞马唑仑与中枢神经抑制剂(包括麻醉镇静剂、异丙酚、去甲亚胺、氯胺酮、七氟醚等)、镇痛药物(包括雷米芬太尼等)、抗焦虑药物(包括羟基嗪等)、局部麻醉剂(包括利多卡因等)以及酒精等合用时会产生药效学相互作用，导致血压下降或苏醒延迟，联合用药应减缓给药速度，慎重滴定。

5. 临床应用

目前，瑞马唑仑在临床上被用于程序性镇静的诱导和维持，如支气管镜检查、上消化道内镜检查和结肠镜检查。研究显示，在无痛宫腔镜检查中，甲苯磺酸瑞马唑仑与丙泊酚能提供安全有效的镇静作用，但前者的安全性可能较好。2020年瑞马唑仑被批准用于全身麻醉的诱导和维持，与丙泊酚相比，瑞马唑仑能提供更稳定的血液动力学。尽管瑞马唑仑具有潜在优势，但仍未获批准用于儿童。2020年8月，比利时批准在ICU镇静中使用瑞马唑仑，但其在ICU住院危重患者长期镇静的安全性和适宜性有待证实。

6. 结语

瑞马唑仑是一种新型超短效镇静药物，起效迅速，苏醒时间短，其作用持续时间可预测，安全性好，主要用于程序性镇静、全身麻醉的诱导和维持。瑞马唑仑在人体内的药代动力学呈线性，稳态分布容积较小，代谢迅速，连续给药后无蓄积。重度肝功能不全、ASA分级、性别是影响瑞马唑仑药代动力学行为的显著协变量。

女性或ASAⅠ/Ⅱ患者有必要将剂量增加10%或20%。轻、中度肝功能不全患者无需调整瑞马唑仑剂量，对于重度肝功能不全患者，由于苏醒时间延长，在维持麻醉时应谨慎滴定剂量，根据患者的整体状况，可能需要较低的补充剂量频率，以达到手术所需的镇静水平。目前关于瑞马唑仑的药代动力学研究(如瑞马唑仑在患者体内的药代动力学行为、药物相互作用、羧酸酯酶多态性影响等)仍需进一步研究。

来源：袁君晓寒,白晓峰,张霞.新型镇静药瑞马唑仑药代动力学及药效学研究进展[J].实用药物与临床,2024,27(03):216-221.

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