作者：王镇，内蒙古医科大学附属医院

立体定向放射外科(stereotactic radiosurgery， SRS)在颅脑肿瘤、脑血管等疾病中的应用越来越广泛，在取得良好疗效的同时其所带来的副作用也不容忽视，尤其多发病变或者多次接受立体定向放射外科治疗的患者，在这些副作用当中，放射性脑坏死(cerebral radiation necrosis， CRN)尤为严重，作为迟发不良反应，其可能导致严重的颅内高压表现、神经功能障碍症状等影响患者生活质量及生存期。但是由于放射性脑坏死和肿瘤进展在发生时间和影像学上的特征相似，在临床上对两者进行鉴别难度很大，因此，放射性脑坏死的诊断和治疗是临床的一个巨大挑战。

脑坏死的真实发生率难以估计，这主要由于在放射性脑坏死诊断上各项研究所使用的临床评判标准及影像学检查方法的差异。诊断的金标准是病理学诊断，但由于活检或手术相关的潜在并发症，这种诊断方法应用减少，目前仍依据影像学评估，其阳性率偏低，特异性有限。其治疗方法多样，但疗效不一，本文就其诊断及治疗方面做一综述，以期提供诊治方法上的选择性指导。

1.立体定向相关CRN的发生及相关危险因素

立体定向放射外科相关CRN属于晚期并发症，一般发生在治疗后几个月到几年不等，由于其在诊断上的差异性，使得其确切发生率具有很大的波动性，文献报道其发生率为5%～50%不等，这种巨大差异也体现了其在诊断上的困境。早期有研究报道SRS在治疗脑动静脉畸形(arteriovenous malformation， AVM)和脑膜瘤后放射性坏死的发生率达10%～30%。Chin 等报道了243 例接受立体定向放射治疗的脑肿瘤患者，有17例发展为CRN，由此可见，CRN的发生不容忽视。

对CRN的相关危险因素进行分析，早期的研究显示增加CRN发生的危险因素包括：

①治疗单次剂量/总剂量及分割次数：研究表明放疗剂量与CRN 的发生风险呈正相关，分割次数与其成负相关，庄洪卿等团队发现当SRS的生物等效剂量 >74.1 Gy时，CRN的风险显著升高，若生物等效剂量相当时，SRS的分割次数≤2时，CRN的发生率显著升高。杨军对脑转移瘤进行放疗后分析亦提示同样的结果。

②病变体积：研究表明，病变体积与放射性脑坏死成正相关，Blonigen等报告，在单次立体定向放射外科治疗后V10体积为10.45cm3，V12体积为7.85cm3是单次SRS后辐射坏死显著升高的阈值，另一项研究报道V12 Gy与症状性CRN显著相关，V12 Gy≤5 cc、5 cc-10 cc、10 cc-15 cc以及≥15 cc时，CRN 发生率分别为23%、20%、54%和57%。Korytko等对非AVM肿瘤接受SRS的初步研究包括198例肿瘤，发现症状性CRN的发生率随着V12的增加而增加；>10cc的肿瘤发生CRN的风险>50%。

③是否联合全脑放疗亦是CRN的风险因素。研究显示接受 SRS联合全脑放疗的脑肿瘤患者发生CRN的风险显著升高。Kim等对1650名(2843处病变)接受治疗的各种组织学类型的脑转移瘤患者进行了回顾性研究，有8%的病变发生了放射性坏死。他们报告称，如果全脑放疗前进行立体定向放射外科治疗，同时进行全身治疗会显著增加放射性坏死的发生率(3.7% vs 8.7%，P=0.04)。

最新的研究显示增加CRN发生的危险因素包括：

①肿瘤特异性基因相关危险因素：Miller等发现脑放射性坏死人表皮生长因子受体2(human epidermal growth factor receptor 2，HERFR-2)扩增、BRAF V600+突变状态和间变性淋巴瘤激酶(anaplastic lymphoma kinase， ALK)重排均与CRN显著相关；这项研究代表了关于肿瘤生物学和脑放射性坏死之间的联系的第一个证据，并具有潜在的临床意义。

最近的全基因组研究显示，在胶质瘤细胞株U87中，Cep128的突变失活与颞叶辐射损伤的风险相关；这是第一个涉及辐射损伤敏感基因的研究，为辐射诱发脑损伤的潜在机制提供了新的见解；

②药物相关性风险：联合化疗已被证实会增加CRN的发生，靶向治疗和免疫治疗广泛应用以后已有相关研究证明可增加CRN发生的风险。Patel等报道接受BRAFi和SRS治疗的患者中CRN发生率高达22%，而仅接受 SRS的患者中CRN发生率仅有11%。庄洪卿等报道酪氨酸激酶抑制剂(tyrosine kinase inhibitor， TKI)耐药后再行脑转移瘤SRS比耐药前放射性脑坏死风险增加3倍；

③病变位置：病变位置是否是放射性脑坏死的危险因素研究很少，目前有Korytko等报道人枕部和颞部病变出现CRN的风险高于其他部位。一项用SRS治疗AVM的研究发现，桥脑和中脑病变的风险最高，而额叶和颞叶病变的风险最低，因此需进一步探讨。尽管目前有一些独立的危险因素被证实，但CRN的发生可能是多因素的结果，因此，在进行治疗前需综合评估各种危险因素的相关性，减少危险因素可预防或减少CRN的发生。

2.CRN的发生机制

放射性脑坏死的发生机制目前也不完全清楚。主要学说有胶质损伤学说、神经元损伤学说、血管损伤学说、自身免疫反应机制。目前被广泛接受的机制为血管损伤机制，有报道显示在放射性脑坏死中，血管内皮生长因子的表达会随着时间推移而增加。

血管内皮生长因子的过表达会促进新生异常血管生成，并导致血管发生渗漏，这会增加血脑屏障(blood-brain barrier， BBB)的通透性并导致放射性坏死的血管源性水肿。这也在放射性脑坏死的病理诊断中得到证实。同时在经立体定向放射外科治疗的病理组织中，常见到T细胞和巨噬细胞的弥漫性浸润，浸润的巨噬细胞很容易表达促炎性细胞因子(如INF-α和IL-6等)，这也提示放射性坏死有可能是一种潜在的自身免疫机制。但任何单一因素都未能完全解释放射性脑坏死的全部变化，因此，可以认为CRN是多因素综合作用的结果。

3.CRN的临床表现

放射性坏死通常与肿瘤复发难以区分，其临床表现有一定的相似性，主要是占位效应引起相应症状及体征，但也根据病灶的大小、部位不同而不同，主要表现为颅内压增高症状(头痛、恶心、呕吐)及局灶性神经功能障碍表现。因其属于迟发性损伤，亦可出现认知功能障碍。

4.CRN的诊断

放射性脑坏死与肿瘤复发及假性进展鉴别困难，不能通过单纯的临床表现或影像学变化鉴别，尤其是他们在时间上有明显的重叠。Sneed等报告的2200个转移瘤病变治疗后，一定比例的病变同时包含放射性坏死组织和肿瘤组织成分，这一发现使诊断进一步复杂化。组织病理学是准确诊断的金标准，可以通过手术切除、局部活检实现，但不得不考虑手术带来的风险，且活检术由于取材部位不同、样本量少，并不能反应病变的全貌，有时甚至不能提供明确的诊断。因此，需要更详细的特殊成像方式进行诊断。

多模态影像学检查(功能磁共振、PET/CT、PET/MR)可能为诊断提供有力的证据，广泛应用在放射性脑坏死诊断中功能磁共振包括磁共振频谱(Magnetic resonance spectroscopy， MRS)，磁共振灌注成像，弥散加权成像(diffusion-weighted imaging， DWI)与表观弥散系数( apparent diffusion coefficient， ADC) 。MRS提供了组织的代谢组成和浓度，其主要通过检测组织中N-乙酰天冬氨酸(N-acetylaspartate， NAA)、胆碱(choline， Cho)、肌酸(creatine， Cr)和乳酸(lactate， Lac)的水平变化来实现对放射性坏死的鉴别。

通常认为低N-乙酰天门冬氨酸(NAA)和肌酐(Cr)而高胆碱(Cho)与肿瘤进展有关。一般用他们的比值来明确，肿瘤往往有较高的Cho/NAA和Cho/Cr比值，而NAA/Cr比值较低，多数文献认为Cho/Cr比值和Cho/NAA比值可作为鉴别诊断的良好标志，但其特异性和敏感性仍有争议。磁共振灌注成像是通过测定相对脑血容量来实现鉴别诊断的，其原理是肿瘤复发有新生血管而放射性坏死导致血管损伤的理论支持，因此肿瘤复发相对脑血容量会增加而放射性坏死相对脑血容量通常会下降。

Chuang等纳入了13项研究进行Meta分析，结果表明，与放射性损伤相比，肿瘤复发患者对比度强化病变的相对脑血容量平均值明显偏高。相同研究中还证实：肿瘤患者的Cho/Cr比值均值较高，因此，建议将MR波谱和灌注结合起来，可以提高诊断的准确率。DWI与ADC是根据肿瘤细胞的细胞数量特征来区分肿瘤和放射性坏死，然而许多复发肿瘤有明显的中心坏死，因此其特异性及敏感性仍有不确定性。

正电子发射断层扫描(positron emission tomography， PET)目前越来越多的应用于放射性脑坏死的诊断方面，最常用的代谢物标记为氟脱氧葡萄糖(fluoro-D-glucose FDG)及胆碱。使用FDG作为示踪剂由于肿瘤复发后肿瘤细胞糖酵解增高理论上成高代谢，而放射性坏死代谢相对低。

然而放射性坏死导致的炎性反应也可使其呈高代谢状态，而且脑组织代谢本底也较高，使得二者鉴别困难。胆碱显像应用较为广泛，同时PET/MRI通过代谢学及形态学相结合有可能提高其诊断准确率。亦有研究正在探讨使用液体活检进行诊断，因为在脑肿瘤患者的脑脊液中、血液中、尿液中可以检测到肿瘤来源的突变DNA和其他生物标志物，因此，未来有可能通过这种方法进行鉴别诊断。

总之，放射性脑坏死的诊断相对困难，多模态影像结合、液体活检可能为其诊断提供更好的选择。

5.CRN的治疗

CRN发生后部分患者是无症状的，对于无症状患者可密切观察，但患者若有临床症状，必须予以治疗。

1）内科治疗

(1)糖皮质激素

糖皮质激素在放射性脑坏死中经常应用。其理论基础为放射性坏死的机制中包括血管源性水肿和炎症反应。糖皮质激素可抑制炎症并稳定血脑屏障，从而减少血管源性水肿。但长期使用不良反应多。

(2)其他药物

非甾体抗炎药、抗凝血剂以及己酮可可碱和维生素E补充剂治疗放射性坏死有效，但相关研究较少。依达拉奉右莰醇作为新一代复方制剂，可抑制炎症因子的表达，具有抗炎与抗氧化的双重作用。他已被证明可以通过消除羟基自由基、过氧自由基和超氧自由基来减少氧化损伤，从而减少脑水肿，延缓神经元死亡，为放射性脑坏死的治疗提供潜在治疗依据。

(3)高压氧

曾被用于治疗难治性CRN，但在全身其他肿瘤未控时，可能会促进肿瘤生长。

(4)贝伐珠单抗

基于放射性坏死发生机制中目前普遍被接受的是血管损伤机制，且在放射性脑坏死动物模型中血管内皮细胞生长因子(Vascular Endothelial Growth Factor， VEGF)高表达，因此抗血管治疗成为CRN的新的治疗方式。目前主要代表药物为贝伐珠单抗，他是一种单克隆抗体，可与VEGF结合，起到修剪血管、调节血管通透性、减轻脑坏死引起的脑水肿和治疗脑坏死的作用。

2007年，Gonzalez等开创性报道贝伐珠单抗治疗CRN，8位患者其用贝伐珠单抗每2周5mg/kg或每3周7.5mg/kg剂量治疗后，患者的神经系统症状均得到改善，影像学表现明显好转，尽管样本量小，但显示出其优势。此后约有几十项关于贝伐珠单抗治疗CRN的研究发表。

Torcuator等报道6名接受低剂量贝伐珠单抗治疗的活检确诊CRN患者，MRI显示CRN有所改善，增强扫描T1加权和FLAIR图像上异常区域的平均减少分别为79%和49% 。在一项随机、双盲、安慰剂对照研究中，在贝伐单抗治疗后(每3周7.5毫克/千克)，14名活检证实的CRN患者在T2-FLAIR和T1组水肿体积中位数减少59%和63%。

此外，虽然贝伐单抗治疗后出现了一些并发症，但这 14 名患者的临床症状有所改善。这些研究结果表明，贝伐珠单抗能显著改善发生CRN的患者的脑水肿、临床症状和体力状况(Karnofsky performance status， KPS)评分，有效率为54.9%～100%。但是，目前对于贝伐珠单抗停药后的复发目前尚未知，有待进一步探索研究。

2）外科治疗

(1)手术治疗

手术不仅快速解除占位效应改善患者症状，同时能对整个病变进行完整的病理分析，因此，手术是放射性坏死的标准外科治疗方法。手术是适合全麻的非功能区病变患者的首选治疗方案。推荐患者手术治疗适应证：①显著升高的颅内压；②急性大量脑出血；③难治性癫痫；④高度怀疑肿瘤复发。但不容忽视手术并发症，合理掌握适应证至关重要。

(2)激光间质内热凝治疗

激光热凝固术或激光间质热疗(laser interstitial thermotherapy， LITT)在近10余年逐渐成为肿瘤放射性坏死治疗的新的选择，它不仅可以进行组织诊断同时也能治疗放射性坏死。回顾性研究显示，与开颅手术类似，激光间质内热凝治疗对立体定向放射外科治疗后再进展的病变有效，无论病理诊断是放射性坏死、肿瘤复发，还是两者兼而有之。但是对颅内非肿瘤病变引起的放射性脑坏死研究甚少，目前仅有Hong等发表两项研究，分别治疗动静脉畸形及脑膜瘤在立体定向放射外科治疗后的放射性坏死，取得良好效果，未来仍需大数据来支持。

来源：王镇,何占彪,校审.立体定向放射外科相关放射性脑坏死的诊治研究进展[J].立体定向和功能性神经外科杂志,2024,37(04):246-250.

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