肾功能不全是心衰患者最常见的合并症，可导致死亡率及再住院率增高。临床上对于肾功能不全患者心衰用药需谨慎，如何合理应用指南指导的药物治疗（GDMT）是临床医生关注的要点。在第十八届东方心脏病学会议和世界心脏病学大会（OCC-WCC 2024）上，来自复旦大学附属中山医院的周京敏教授就肾功能不全患者心衰治疗药物的合理应用等内容进行了精彩分享。

一、心衰患者GDMT治疗

1. 心衰GDMT药物

对于射血分数降低的心衰（HFrEF）治疗，ESC、ACC/AHA/HFSA和中国最新指南均推荐血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂（ARNI）/血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）/血管紧张素II受体阻滞剂（ARB）、β受体阻滞剂、醛固酮受体拮抗剂（MRA）和钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂（SGLT-2i）的新四联疗法。

2. 心衰GDMT治疗原则

1）尽早启动：对所有HFrEF患者，无禁忌证的情况下，应尽早启动“新四联”治疗，

以改善预后。

2）安全启动：由于“新四联”药物都具有一定程度的降压作用，因此患者基线血压水平决定了启动的模式。共识参考心衰药物大型临床试验纳入和排除标准，并结合临床实践经验，提出收缩压≥100 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）为安全启动“新四联”的条件。

3）小剂量药物联合优先，逐渐递增剂量：为尽早达成“新四联”，应优先联合药物治疗；为减少联合启动可能存在的低血压风险，强调小剂量药物联合启动；同时也强调在患者耐受的范围内及时递增药物剂量（尤其是ARNI[或ACEI/ARB]和β受体阻滞剂），一般建议在4周内递增至目标剂量或最大耐受剂量。

4）分步启动：即使采用最小剂量，部分患者仍不能耐受“新四联”药物同时启动，则可以先启动1~2类药物，若患者能够耐受，则在2~4周内逐渐达成“新四联”，并逐步递增剂量至目标剂量或最大耐受剂量。

5）个体化原则：应根据患者个体情况和药物特点进行临床决策。例如合并2型糖尿病的患者，建议优先启动SGLT-2i；合并心肌梗死的患者，建议优先启动ARNI或ACEI/ARB和β受体阻滞剂。

3. 影响新四联药物应用的因素

低血压、肾功能不全和低钾血症是临床上应用新四联药物的三大拦路虎。低血压临床上治疗方法很多，部分学者探索通过中药治疗低血压，但对于其应用剂量目前尚无定论。

二、肾功能不全心衰患者的流行病学

约30%-60%的心衰患者存在中至重度肾功能损伤（定义为：肾小球滤过率[GFR]<60mL/min·1.73m²）。

在ADHERE数据库的118465例住院心衰患者中，平均估计肾小球滤过率（eGFR）为55mL/min·1.73m²。其中，9%的患者eGFR>90mL/min·1.73m²；27.4%的患者eGFR在60-89mL/min·1.73m²之间；43.5%的患者eGFR在30-59mL/min·1.73m²之间；13.1%的患者eGFR在15-29mL/min·1.73m²之间。

2016年发表在Eur J Heart Fail上的一项研究显示，肾功能改变影响GDMT的应用。

三、心衰时eGFR下降的机制和意义

1. 心衰时eGFR下降的机制

心衰时心排出量减少，导致血压下降、神经体液调节、肾灌注减少、肾静脉压力增高、右心室功能障碍。

2. eGFR在心衰中的临床意义

1）2014年发表在Eur Heart J上的研究显示，合并慢性肾脏病（CKD）与心衰全因死亡风险增加相关。

2）2000年发表在Circulation上的研究显示，在心衰患者中，eGFR比左室射血分数（LVEF）更能预测临床结局。

3. 急性心衰

1）2019年发表在Am J Kidney Dis上的研究显示，急性心衰患者血肌酐升高不一定代表功能肾单位丢失，可能仅是血流动力学改变的标志。

2）2012年发表在Circ Heart Fail上的研究显示，充血症状与心衰死亡率显著相关，更要关注淤血。

3）ESCAPE研究显示，减轻充血可能造成肾功能恶化，但仍可降低死亡率。

4. 慢性心衰

1）心衰是GFR下降的因素之一：在健康人群中，估算的eGFR年平均下降量为0.6-1ml/min/1.73m²；GISSI-HF研究中，慢性心衰患者eGFR年平均下降量约为2.57ml/min/1.73m²。

2）eGFR斜率是评估肾功能更应该关注的指标：GFR的快速下降与全因死亡率相关，eGFR斜率是目前多项大型RCT研究评估心衰治疗对肾功能影响的常用指标，包括EMPA-REG OUTCOME研究和EMPEROR-Reduced研究。

四、GDMT药物对肾功能的影响

1. ACEI/ARB类药物

对于CKD患者以及开始使用ACEI后eGFR下降的患者，ACEI治疗仍有获益。但ACEI/ARB治疗能否降低eGFR斜率尚存在争议。SOLVD研究结果显示，ACEI/ARB治疗不能改变eGFR斜率；RENAAL研究则显示，ACEI/ARB治疗短期eGFR下降增快，长期eGFR下降减慢。

ACEI/ARB在CKD 4-5期患者的应用建议：

1）CKD 4-5期患者可以使用ACEI/ARB；

2）需密切监测患者血钾及肾功能，并从低剂量开始，必要时使用钾结合剂，包括新型药物patiromer和环硅酸锆钠。

2. MRA

MRA可进一步抑制肾素-血管紧张素系统（RAAS）轴，改善HFrEF患者预后。但MRA也是最容易被滥用的药物。

周教授表示，临床上常将MRA作为保钾利尿剂使用，但其可能增加患者高钾血症风险。目前，MRA整体使用率有所降低，但我国MRA使用率仍然较高，提示MRA的相关不良事件风险或尚未在我国得到重视。

MRA在CKD 4-5期患者的应用建议：

由于缺乏数据，ESC共识不推荐eGFR<30ml/min/1.73m²的患者使用MRA。

3. β受体阻滞剂

1）β受体阻滞剂显著降低HFrEF患者的死亡率和发病率。

2）β受体阻滞剂不引起eGFR急剧下降，也不改变eGFR斜率。

3）卡维地洛可能降低终末期肾病患者发病率和死亡率。

4. ARNI

1）在HFrEF和射血分数保留的心衰（HFpEF）患者中进行的随机对照试验显示，沙库巴曲缬沙坦能够降低肾脏事件风险，其对肾脏终点的有益影响与利钠肽水平升高有关。沙库巴曲缬沙坦可延缓eGFR下降。

2）PARADIGM-HF研究显示，在糖尿病肾病和慢性CKD患者中，ARNI在减少心脏事件和肾功能下降方面具有优势。

3）PARAGON-HF研究显示，ARNI与MRA联合使用可降低高钾血症发生风险，或可因此提高MRA的耐受性。

5. SGLT-2i

1）MPEROR-Reduced研究和DAPA-HF研究的荟萃分析结果显示，SGLT-2i可显著降低HFrEF患者肾脏复合终点发生风险。

2）2022年发表在JACC Heart Fail上的一项研究显示，在MRA治疗基础上加用SGLT-2i可以降低高钾血症发生风险，提高MRA耐受性。

6. 利尿剂

1）可对肾功能产生急性和慢性影响，需判断真性和假性肾功能恶化。

2）假性肾功能恶化：在利尿剂反应良好情况下发生的肾功能恶化，与更好的预后相关。

3）2021 ESC心衰指南建议：在入院第一天使用袢利尿剂后，通过测定尿钠浓度（Una）和尿量（UO）评估利尿剂反应性。2小时后Una>50-70mmol/L或6小时后UO>600ml提示利尿剂反应良好。

4）关于不同袢利尿剂对GFR慢性变化方面是否存在差异尚缺乏研究数据。

7. 其他药物

1）伊伐布雷定：无论是否合并CKD，在改善心衰住院和心血管死亡的主要终点方面同样有效；

2）维立西呱：基线GFR不影响维立西呱治疗的主要终点；对肾功能恶化的发生率或eGFR斜率也没有影响。

3）Omecamtiv mecarbil：GALACTIC-HF研究中未发现对肾功能和血钾的影响。

8. GDMT肾功能影响概览

在GFR较低的患者中，可以安全地启动多种不同类别的GDMT。虽然一些药物可导致eGFR急性下降，但这些急性变化通常是短暂的。

表1 心衰药物的启动与基线慢性肾脏病状态的关系

五、如何启动GDMT?

《指南指导的心力衰竭药物治疗对肾脏的影响：欧洲心脏病学会心力衰竭协会共识文件》中建议：

1）eGFR＜15mL/min·1.73m²：启动单一疗法，包括β受体阻滞剂（低剂量），考虑使用肼屈嗪或硝酸异山梨酯（ISDN），如果耐受可使用ACEI（低剂量）。

2）eGFR 15-30mL/min·1.73m²：启动三联疗法，包括β受体阻滞剂（低剂量）、SGLT-2i（eGFR＞20mL/min·1.73m²）、ACEI（低剂量）。

3）eGFR 30-60mL/min·1.73m²：启动三联疗法，包括β受体阻滞剂（低剂量）、SGLT-2i、ARNI（低剂量）。若使用后患者收缩压＞100 mmHg、eGFR＞30mL/min·1.73m²、血钾＜5 mEq/L，可加用MRA。

4）eGFR＞60mL/min·1.73m²：启动四联疗法，包括β受体阻滞剂（低剂量）、SGLT-2i、ARNI（低剂量）和MRA。

 图1 基于肾功能水平的GDMT启动和滴定方法

启动GDMT后，在肌酐升高<50%，eGFR>25mL/min·1.73m²时，无需停止药物治疗，但需对患者进行密切监测（随访频率：开始后7天和14天，随后每月随访一次）。若肌酐升高＞50%，可能需要停止GDMT治疗。

六、小结

1. GFR是心衰治疗评估中的关键指标；

2. 误读eGFR可能导致治疗不充分，影响治疗效果；

3. 根据不同eGFR个体化启动和滴定四联方案。

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