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导读

代谢相关脂肪性肝病（Metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease ,MASLD）是导致肝硬化及其并发症包括肝细胞癌（hepatocellular cancer,HCC）最快增长的病因之一。尽管抗病毒治疗大大减少了慢性病毒性肝炎的肝硬化相关后遗症，但研究发现MASLD患者的趋势则相反。目前针对MASLD肝硬化或其并发症的化学预防临床试验证据尚缺乏。胰高血糖素样肽-1受体激动剂（glucagonlike peptide 1 receptor agonists,GLP-1 RAs）作为一种候选化学预防药物，在降低体重、血糖和炎症，降低MASLD进展的风险方面显示出潜力；并在几项随机临床试验中显示与脂肪性肝炎的组织学改善相关。

尚未发展为肝硬化的MASLD患者是观察性研究GLP-1 RAs相关性的重要人群。近期发表的一项研究，分析了来自美国MASLD和糖尿病患者的大队列数据，以全面评估GLP-1 RA使用与肝硬化及其并发症（包括HCC）风险之间的关系。

研究方法

本研究为一项回顾性队列研究，采用活性药物对照、新用药者设计，使用来自退伍军人事务管理局和中央癌症登记处中心数据。纳入了2006年1月1日至2022年6月30日期间在130家退伍军人事务管理局医院和相关门诊就诊的MASLD和糖尿病患者，以及开始服用GLP-1 RA或二肽基肽酶4抑制剂（DPP-4i）的患者。从基线开始随访患者，直到发生研究结果或研究期结束（2022年12月31日），以先发生者为准。将新开始使用GLP-1 RA的患者按1:1比例与同月开始使用DPP-4i的患者进行倾向评分匹配。对基线时没有肝硬化和有肝硬化的患者进行了单独分析。

对于无肝硬化的患者，主要结局是进展为肝硬化（根据经验证的诊断代码或肝纤维化的无创标志物定义），次要结局是肝硬化并发症（定义为复合和单独并发症，包括失代偿、HCC或肝移植）以及全因死亡率。对于肝硬化患者，主要结局是肝硬化并发症的复合结局，次要结局是失代偿、HCC和全因死亡率。

图1 研究流程

研究结果

在16058名启用GLP-1 RAs的患者中，基线时14606名(平均[SD]年龄为60.56 [10.31]岁；13015名[89.1%]为男性)患者无肝硬化，1452名有肝硬化(平均[SD]年龄为66.99 [7.09]岁；1360人[93.7%]为男性)患者。这些患者与启用DPP-4i的相同数量患者相匹配。

在无肝硬化患者中，与DPP-4i使用相比，GLP-1 RA的使用与肝硬化风险较低相关(9.98 VS 11.10 事件/1000人-年；风险比[HR],0.86；95% CI,0.75-0.98)。次要结局显示出类似结果。与使用DPP-4i相比，使用GLP-1 RA与肝硬化并发症复合结局（1.89 VS 2.55事件/1000人-年；HR,0.78；95% CI,0.59-1.04）和死亡率（21.77 VS 24.43事件/1000人年；HR,0.89；95% CI,0.81-0.98）的风险较低相关。而GLP-1 RA的使用与肝硬化患者预后之间没有关联。

表1 MASLD和无肝硬化的糖尿病患者使用GLP-1 RA和DPP-4i的结局比较

结论

在这项队列研究中，GLP-1 RA的使用与MASLD和糖尿病患者肝硬化进展和死亡率风险降低相关。而在已有肝硬化的患者中，未观察到这种保护性关联，这强调了在病程早期进行治疗的重要性。研究结果支持开展长期随机对照临床试验，以检验GLP-1 RA在MASLD患者中进行肝硬化初级预防的益处。与此同时，MASLD 的存在有助于在糖尿病患者中优先考虑 GLP-1 RA治疗。

参考文献

1.Kanwal F, Kramer JR, Li L, et al. GLP-1 Receptor Agonists and Risk for Cirrhosis and Related Complications in Patients With Metabolic Dysfunction-Associated Steatotic Liver Disease. JAMA Intern Med. Published online September 16, 2024. 

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