肝细胞癌（HCC）是肝癌的主要病理类型，由于HCC起病隐匿，首次诊断时只有不到30%的HCC患者适合接受根治性治疗，系统抗肿瘤治疗在中晚期HCC的治疗过程中发挥着重要的作用¹。系统抗肿瘤治疗可以控制疾病的进展，延长患者的生存时间，部分患者可获得肿瘤部分或完全缓解。

晚期HCC的系统治疗方案

系统治疗或称之为全身性治疗，主要指抗肿瘤治疗，包括分子靶向药物治疗、免疫检查点抑制剂治疗、化学治疗和中医中药治疗等；另外还包括了针对肝癌基础疾病的治疗，如抗病毒治疗、保肝利胆和支持对症治疗等。系统抗肿瘤治疗在不可手术切除的中晚期HCC中的适应证主要为：①CNLC Ⅲa、Ⅲb期HCC患者；②不适合手术切除或TACE治疗的CNLC Ⅱb期HCC患者；③TACE治疗抵抗或TACE治疗失败的HCC患者。

一线系统抗肿瘤治疗方案

（1）靶免联合方案：全球多中心III期研究IMbrave150结果显示，阿替利珠单克隆抗体联合贝伐珠单克隆抗体组的中位总生存期（mOS）和无进展生存期（mPFS）较索拉非尼组均有明显延长，死亡风险降低34%，疾病进展风险降低35%。联合治疗组的安全性与此前单独用药已知安全性特征一致，未发现任何新的安全信号²。全国多中心III期研究ORIENT-32结果显示，信迪利单克隆抗体联合贝伐珠单克隆抗体类似物疗效显著优于索拉非尼组，与索拉非尼组相比，联合治疗组死亡风险下降43%，疾病进展风险下降44%。最常见的治疗相关不良事件（TRAE）为高血压（联合治疗组为14%，索拉非尼组为6%）和手足综合征（联合治疗组为0，索拉非尼组为12%）³。CARES-310国际多中心III期研究结果显示，甲磺酸阿帕替尼联合卡瑞利珠单克隆抗体组与索拉非尼单药组相比，联合治疗组死亡风险降低38%，疾病进展风险下降48%。两组最常见的3/4级TRAE为高血压、手足综合征、天冬氨酸氨基转移酶升高和丙氨酸氨基转移酶升高⁴。

（2）双免疫联合方案：有研究发现，PD-L1抑制剂/PD-1抑制剂联合CTLA-4抑制剂的双免组合有望给晚期HCC患者带来较好的疗效以及可耐受的安全性。此外，III期CheckMate 9DW研究的初步结果显示，纳武利尤单抗联合伊匹木单抗组的mOS为23.7个月（对照组为20.6个月，HR=0.79），具有统计学意义，ORR为36%，高于对照组（13%；P＜0.0001）⁵。

（3）靶向、免疫单药方案：索拉非尼是首个被批准用于HCC系统抗肿瘤治疗的分子靶向药物。此外，有研究显示，多纳非尼、仑伐替尼治疗晚期HCC患者的疗效并不劣于索拉非尼，且不良反应可耐受^6,7。

免疫检查点抑制剂单药在HCC一线治疗中也获得了一定的进展。如RATIONALE-301全球多中心III期研究达到了预设的主要研究终点，与索拉非尼相比，替雷丽珠单克隆抗体的OS为非劣效性（HR=0.85，95%CI：0.71-1.02），患者死亡风险降低了15%。两组的TRAE发生率分别为96.2%和100%，75例（22.2%）接受替雷丽珠单克隆抗体治疗的患者和173例（53.4%）接受索拉非尼治疗的患者报告了3级或以上的TRAE⁸。

（4）系统化疗方案：FOLFOX4方案在我国被批准用于一线治疗不适合手术切除或局部治疗的局部晚期和转移性HCC。另外，三氧化二砷对中晚期HCC具有一定的姑息治疗作用，在临床应用时应注意监测和防止肝肾毒性⁹。

目前，多项免疫检查点抑制剂/双免疫联合抗血管生成药物、免疫检查点抑制剂联合化疗、多免疫检查点抑制剂联合等一线治疗不可切除HCC的临床研究正在进行中，结果值得期待。

二线系统抗肿瘤治疗方案

（1）靶向、免疫单药方案：国际多中心III期RESORCE研究提示，与安慰剂相比，瑞戈非尼用于索拉非尼治疗后出现进展的HCC患者可显著降低患者死亡风险37%（两组mOS分别为10.6个月 vs 7.8个月，HR=0.63）。安全性方面，瑞戈非尼组100%和索拉非尼组93%的患者均报告了AE，最常见的3/4级TRAE为高血压、手足综合征、疲乏和腹泻¹⁰。一项III期临床研究结果表明，与安慰剂相比，阿帕替尼显著延长二线或以上晚期HCC患者的中位生存时间（两组mOS分别为8.7个月 vs 6.8个月，HR=0.785），患者死亡风险降低21.5%。387例患者被纳入安全性分析，3/4级常见TRAE为高血压（阿帕替尼组和安慰剂组发生率分别为28%和2%）、手足综合征（两组分别为18%和0）和血小板计数下降（两组分别为13%和1%）¹¹。

REACH-2、KEYNOTE-394、RATIONALE-208等研究结果显示，雷莫西尤单克隆抗体、帕博利珠单克隆抗体、卡瑞利珠单克隆抗体、替雷利珠单克隆抗体在既往接受过至少一种全身治疗的不可切除HCC中具有良好的抗肿瘤活性和可耐受的安全性¹。

（2）其他二线系统抗肿瘤治疗方案：免疫检查点抑制剂治疗与靶向药物、化疗药物、局部治疗等的联合方案，以及双靶点免疫检查点抑制剂（PD-1/CTLA-4双抗、PD-1/VEGF双抗）用于HCC二线治疗的研究正在探索中。

系统抗肿瘤治疗方案的选择

鉴于IMbrave150、ORIENT-32和CARES-310等研究的结果显示，多种靶免联合方案的近期及远期疗效均优于索拉非尼单药治疗，可作为HCC的一线治疗选择¹。

目前二线治疗药物的适应证获批是基于针对一线索拉非尼或系统化疗失败后与安慰剂对照的III期临床研究。对于一线接受免疫联合方案、免疫单药或酪氨酸激酶抑制剂单药治疗的患者，二线治疗方案国内外目前尚未提供高级别循证医学证据。可根据疾病进展情况及一线治疗的具体方案，选择批准的二线治疗药物。

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