作者：张苗，周洪贵，川北医学院附属医院妇产科

人乳头瘤病毒（human papillomavirus，HPV）是一类双链小型环状DNA病毒，属于乳头瘤病毒科。HPV感染在性活跃的女性中十分常见，大多数是短暂的、无症状感染，超过80%的女性感染后，体内HPV可在6~24个月内被机体清除［1］。如果出现持续性感染，则可能出现下生殖道鳞状上皮内病变（squamous intraepithelial lesion，SIL），包括低级别鳞状上皮内病变（low-grade squamous intraepithelial lesion，LSIL）和高级别鳞状上皮内病变（high-grade squamous intraepithelial lesion，HSIL）［2-3］。SIL与子宫颈癌的发生发展密切相关，及时干预及治疗SIL是子宫颈癌预防的重要节点。

SIL的治疗方式主要为切除治疗及消融治疗。聚焦超声（fosused ultrasound，FUS）是一种非侵入性消融技术，在不需要进行手术切割或损伤皮肤、黏膜组织的情况下，可治疗皮肤、黏膜组织的病变［4］。随着子宫颈癌筛查技术的提高和“两癌”筛查政策的推动，越来越多有生育要求的子宫颈病变患者被及早发现，故既能治疗子宫颈病变，又能保留子宫颈结构完整性的FUS受到了较多关注。本文就FUS在治疗女性生殖道HPV感染及相关疾病中的应用作一阐述。

1  FUS治疗子宫颈病变的适应证、禁忌证及临床治疗流程

FUS作为一种非侵入性治疗方式，适应证及禁忌证与消融治疗方法类似。（1）适应证：持续性高危型HPV（HR-HPV）感染，持续性LSIL［子宫颈上皮内瘤变（CIN）1］或有临床症状的LSIL（CIN1），子宫颈管搔刮术（ECC）病理组织学检查阴性，阴道镜检查满意的HSIL（CIN2、CIN3）。（2）禁忌证：子宫颈腺性病变，阴道镜检查为Ⅲ型转化区，HSIL治疗后病变持续存在或复发，细胞学、阴道镜、病理诊断不一致，病变面积超过子宫颈面积的75%［4-7］，合并急性生殖道炎症。

FUS治疗流程如下：（1）治疗前阴道镜再次评估，注意醋酸及碘染部位，明确治疗范围。（2）调节仪器参数：常用治疗功率为3.5~4.5Ｗ，治疗脉冲为1000MHz。（3）治疗结束的判断标准：当子宫颈治疗区域呈现白色或红白相间，子宫颈外口轻微内陷，治疗边缘出现碘试验阴性后即停止治疗。目前文献报道的手术时间通常为3~5min［5，8］，在临床实际操作中，建议尚需根据患者病变严重程度以及阴道镜碘试验的阴性结果制定个体化的治疗方案。

2  FUS治疗女性生殖道HPV感染及子宫颈鳞状上皮内病变的应用

2.1  FUS治疗HPV感染相关LSIL的疗效  2003年王智彪［9］首先报道将FUS用于治疗子宫颈炎，认为FUS治疗后子宫颈形态恢复正常，无瘢痕形成；随后陆续有学者报道将FUS用于治疗HPV感染及所导致的LSIL，获得良好效果，且与激光消融比较，二者临床疗效相当，而FUS治疗后阴道排液、流血等副反应发生率较低［10］，且FUS治疗过程中没有电离辐射及烟雾污染，操作简单易于掌握，此技术很快受到妇科医生的青睐。很多报道显示，FUS治疗后3~6个月病灶的消退率约为89.5%~96.8%［5，11-12］，HPV转阴率为41.48%~72.9%［8，11，13］，Wang等［13］进行了一项大样本、较长随访时间的队列研究，对592例子宫颈炎及LSIL患者选择FUS或干扰素治疗，发现FUS组HPV清除中位时间为6个月，明显短于干扰素组的26个月，且HPV清除率也比干扰素治疗的患者高1倍，认为FUS治疗效果明显优于干扰素。随后，该团队又完成了一项包含185例LSIL患者（选择FUS治疗或期待治疗）的前瞻性研究，发现FUS治疗后6个月HPV转阴率和LSIL消退率分别为75.6%和89.5%，明显高于期待治疗（HPV转阴率为25.6%，LSIL消退率为56.4%）［5］。因此，相对于干扰素及期待治疗，FUS在清除HPV方面更有优势。Tan等［12］报道，相对于冷冻治疗，FUS治疗LSIL后3~6个月的治愈率和HPV转阴率分别达到了92.3%和72.3%，明显高于冷冻治疗的治愈率（80.2%）和HPV转阴率（62.3%）。笔者团队于2017年开始将FUS用于治疗HPV感染相关LSIL，至今已超2000例，治疗3~6个月后病灶消退率为87.26%，6~12个月为91.24%，笔者认为治疗效果与操作者的技术水平及对治疗剂量的掌握情况有一定相关性。关于其他治疗方式（如射频治疗、光动力疗法）对HPV感染相关LSIL的疗效，目前尚缺乏有效的临床研究数据。

2.2 FUS治疗HPV感染相关HSIL的疗效  既往对于HSIL的治疗多采用子宫颈锥切术，但其会导致子宫颈机能不全，致患者出现早产、胎膜早破及低体重儿的风险。2019年美国子宫颈和阴道镜病理协会（ASCCP）指南推荐，当组织学确诊为HSIL、阴道镜检查充分时，切除性治疗和消融治疗都可选择［3］。基于既往研究成果已经证实了利用FUS治疗HPV感染及相关LSIL具有可行且有效、创伤小及不良反应少等优势。FUS治疗HSIL的研究也在逐步开展，2022年Liu等［6］报道了29例有生育要求的HSIL患者采用FUS联合干扰素治疗，结果显示FUS治疗后7个月的治愈率为82.8%，1年内的治愈率为96%；治疗后6个月，HPV的转阴性率为72.4%。杨雨露等［14］进行了一项比较FUS和子宫颈环形电切术（LEEP）治疗HSIL疗效的回顾性研究，结果显示，治疗后6、12个月FUS组HR-HPV累积清除率分别为49.2%、72.1%，子宫颈病变治愈率分别为72.7%、77.0%；LEEP组治疗后6、12个月HR-HPV累积清除率分别为50.9%、71.7%，子宫颈病变治愈率分别为75.7%、77.4%，作者认为FUS与LEEP治疗子宫颈HSIL能够获得相同的疗效，但FUS组子宫颈粘连及瘢痕形成等并发症发生率更低。因此，在把握适应证的前提下，FUS可作为治疗子宫颈HSIL的选择之一。这个观点与Xiao等［15］在2024年报道的FUS和LEEP治疗40岁以下HSIL人群的回顾性研究结论一致。

值得关注的仍然是FUS治疗子宫颈病变后病灶持续问题，HSIL持续率为3.4%~9.5%［8，11］。术后6~12个月LSIL复发率为2.5%~4.7%，HSIL复发率为0~2.2%［8，15］，对于持续存在或反复复发的患者，应该予以阴道镜再次仔细评估，排除子宫颈病变进一步加重的情况。此外，为避免FUS治疗HSIL出现漏诊，笔者团队在治疗前及治疗后即刻使用阴道镜评估治疗范围，且需要在碘试验阴性的情况下停止操作，治疗后密切随访，并于治疗后3及６个月再次行阴道镜评估。

2.3  FUS治疗对子宫颈功能及妊娠的影响  子宫颈具有屏障和支持功能，前者是利用子宫颈上皮细胞及黏液作为生殖道“守门员”维持生殖健康，后者主要是指子宫颈组织的解剖和组织结构对妊娠提供支持作用。从理论层面上分析，FUS为无创消融治疗，对保留子宫颈组织的完整性、保护子宫颈屏障和支持作用具有优势，为生育力保护提供了一种治疗选择。目前关于FUS治疗是否影响子宫颈支持及屏障功能的研究仅限于对妊娠结局的报道。段洁等［16］分析了254例经治疗的CIN1~2患者的妊娠结局，发现子宫颈FUS治疗对患者的妊娠结局无明显影响，与同期健康分娩人群比较，不增加早产和低体重儿的发生率及剖宫产率。笔者团队对23例经FUS治疗的HSIL患者的妊娠结局进行分析，结果显示，经FUS治疗后患者的成功妊娠率和自然流产率分别为73.9%和5.9%，未观察到早产、胎膜早破或低体重儿等围产期并发症［7］。既往研究指出，FUS治疗后子宫颈完全愈合的时间为术后3个月，但是关于FUS治疗后患者受孕时间的研究报道极少，笔者团队发表的回顾性研究中初次总结出从FUS治疗到妊娠的中位时间为16.5个月（3~31个月）［7］。

3  FUS在HPV感染相关外阴疾病中的应用

FUS治疗HPV感染相关外阴疾病的范围包括外阴LSIL［外阴上皮内瘤变（vulvar intraepithelial neoplasia，VIN）Ⅰ］和外阴尖锐湿疣。目前已发表的中文文献报道超过400例尖锐湿疣和38例VINⅠ患者已接受FUS治疗。有研究结果显示，VINⅠ经FUS治疗后6个月的有效率约为78.1%~87.5%，1年后未发现恶性转变［17-18］。

4  FUS的治疗机制

FUS治疗HPV感染及相关疾病的机制相关研究报道较少，前期研究报道结果为：（1）超声波属于机械波，具有良好的穿透性、定向性和能量沉积性。FUS治疗仪利用特制的超声波换能器使超声波穿透皮肤或黏膜上皮组织后直接聚焦在病变组织内，产生生物学效应，如热效应、机械效应和空化效应，这些效应有助于治疗皮肤和黏膜组织的病变。病变组织或增生活跃的组织更容易受到超声波的影响。因此，可以有选择性地损伤病变组织内的细胞，促进组织修复和改善微循环，从而达到治疗目的［4，19］。（2）阴道微生态失衡及局部免疫状态改变与HPV持续感染以及子宫颈病变等密切相关［20］。目前有文献报道，FUS治疗利用超声照射引起的热效应致病变组织坏死，有助于减轻局部免疫抑制状态，从而帮助清除HPV［8］。此外，FUS治疗可能通过改变局部细胞因子水平，影响子宫颈的局部免疫状态［21］及促进阴道双歧杆菌的丰度显著增加和HR-HPV感染的消除［22］。但其具体机制尚需进一步研究。

5  FUS治疗存在的问题

FUS治疗作为物理治疗方式，尽管有治疗流程及标准，且取得了值得肯定的临床疗效，但后续仍需要进行多中心、大样本、前瞻性随机对照临床研究。此外，FUS治疗子宫颈病变缺乏精准的剂量参数，从而成为FUS扩展适应证和获得更高有效率的阻碍，未来需要积极的剂量学研究来弥补这一区域的空白。HSIL作为FUS治疗的临床扩展症，治疗前需要进行充分的阴道镜检查，但是目前由于地区差异以及部分临床医师阴道镜操作的规范性不足，可能会导致FUS治疗前对HSIL病灶评估不够，术后也无法利用阴道镜检查对其有效管理，故FUS治疗HSIL对阴道镜依赖性较大。

6  结语与展望

FUS作为非侵入性技术，治疗女性生殖道HPV感染相关疾病的疗效及安全性值得肯定，同时具有保留子宫颈组织完整性等优势。但作为一项新兴技术，FUS治疗在治疗机制以及对子宫颈功能及妊娠的影响等方面的研究不足，需要更多的基础试验和临床多中心、大样本研究进行验证。该技术注重“最小化伤害原则”，有望在治疗HPV感染所致的下生殖道疾病中发挥重要作用，这一前景令人期待。

参考文献略。

来源：张苗，周洪贵.聚焦超声在女性生殖道人乳头瘤病毒感染及相关疾病中的应用［J］.中国实用妇科与产科杂志，2024,40(9):898-901.

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