作者：厉广熙，王逸飞，尤永平，路华，江苏省人民医院南京医科大学第一附属医院神经外科

脑肿瘤是当前医学研究最常见肿瘤之一，其中高级别胶质瘤是最常见恶性原发性脑肿瘤。化疗药物可杀死具有不同增殖周期的肿瘤细胞，然而，静脉内递送或口服药物未能达到令人满意的疗效，这促使研究者寻找更有效用药方式。动脉内输注药物在20世纪50年代首次用于治疗脑肿瘤，这种给药方式增加肿瘤内药物浓度并加速全身清除。该技术在肝细胞癌、视网膜母细胞瘤等领域得到应用，但在脑肿瘤的应用却发展缓慢，原因包括传统化疗药物的全身毒性，脑肿瘤对药物较低敏感性，血脑屏障及血肿瘤屏障阻碍等。

1. 跨越屏障

血脑屏障和血肿瘤屏障是对脑肿瘤进行血管内治疗的重要影响因素。血脑屏障具有脑血管内皮细胞、星形胶质细胞足突、活性外排转运蛋白及紧密连接等结构，负责保护大脑及调节稳态，但同时也阻碍药物在目标区域积聚，即使部分药物可以通过屏障，也难以在脑局部形成有效治疗浓度。血肿瘤屏障通常被认为是重塑后的血脑屏障，特点是基底膜及紧密连接丢失，可引起血清外渗，却保留血脑屏障关键分子，如活性外排转运蛋白表达，甚至会表达更丰富的外排机制，进一步阻碍化学药物在肿瘤部位蓄积。

1.1 渗透性血脑屏障破坏

1972年首次证明动脉内输注甘露醇由于渗透梯度的产生而引起内皮细胞暂时收缩，并因此打开紧密连接，这使药物能够通过血脑屏障。渗透性破坏血脑屏障可将动脉内输注化疗药物水平提高90倍，在输注后前40 min内屏障开放至最大程度，并在6～8h后逐渐恢复正常状态，这为药物蓄积提供广泛时间窗。现有动脉内递送药物临床试验，多使用甘露醇来达到血脑屏障破坏目的。近期研究表明：除增加局部药物浓度外，血脑屏障破坏还可能引起无菌炎症反应，从而改变肿瘤微环境，起到辅助肿瘤免疫治疗的效果。

1.2缓激肽及其类似物

相比于血脑屏障，缓激肽及缓激肽类似物（RMP-7）对血肿瘤屏障破坏效果更具有选择性。缓激肽作为血管活性物质具有血管扩张作用，可增加全身毛细血管通透性。研究发现较低剂量缓激肽颈动脉内输注会选择性增加脑肿瘤通透性，而不会增加正常脑通透性，这引起研究者对缓激肽及RMP-7在动脉内输注药物治疗脑肿瘤的兴趣，低剂量RMP-7颈动脉内输注有同样特点。缓激肽及RMP-7开放血脑屏障时间较短，具有减少脑水肿发生率的优势，然而这也成为多项研究结果阴性的潜在原因，缓激肽及RMP-7的有效药物剂量与输注时间策略需通过试验进一步探究。

1.3 磁共振引导聚焦超声（magnetic resonance guided focused ultrasound,MRgFUS）

低强度聚焦超声联合微泡打开局部血脑屏障而不损伤周围脑组织，并通过磁共振成像监测这一过程，称为MRgFUS。MRgFUS联合多种药物全身化疗安全可行。这项基于器械的非侵入性靶向药物递送技术主要优势是精确度，对血脑屏障破坏达到实时可视化并且定位精确，临床前研究表明：MR成像结合定量镓-68（68Ga）-贝伐珠单抗评估，发现聚焦超声使药物浓度在暴露脑组织中提高5.7～56.7倍；临床研究表明：瘤周组织的药物浓度比肿瘤中心低40倍。

低强度聚焦超声破坏血脑屏障具有剂量依赖性，且同样会对脑肿瘤微环境造成改变。MRgFUS的特点使其在超选择性动脉内脑灌注（super selective intra-arterial cerebral infusion,SSIACI）研究中具有优势，且可能与磁共振引导下动脉内灌注药物形成高效联动。

绕过血脑屏障方式很多，基于药物方式包括脂质纳米载体、部分化疗药物等，基于设备方式包括激光间质热疗等，但可能由于其临床证据不完善或不适用于靶向治疗，目前对该类方式应用相对较少。

2. 药物选择

2.1 传统化疗药物

20世纪90年代研究亚硝脲衍生物和顺铂等非选择性动脉内给药，由于其显著神经毒性及血管毒性，对该类药物动脉内研究逐渐减少。与顺铂同为铂类似物的卡铂，在动脉内输注有较好表现，FORTIN等发现基于卡铂动脉内治疗后患者无进展生存期为4.3个月，仅出现短暂神经毒性，可作为复发性胶质母细胞瘤（glioblastoma,GBM）的二线治疗。

在Stupp方案建立后，开始尝试替莫唑胺动脉内输注治疗GBM，但神经毒性较强，故替莫唑胺成分对动脉内输注是不安全的。恶性胶质瘤对传统化疗药物敏感性较低是化疗药物应用失败的重要原因，因此需选择更具敏感性的药物，如近期临床研究验证替尼泊甙的安全性及可行性。

2.2 靶向药物

贝伐珠单抗（bevacizumab,BV）是一种血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor,VEGF）的单克隆抗体，广泛应用于肿瘤学。BV常在复发性GBM标准化疗和放疗方案后作为静脉输注给药，但全身应用带来的并发症不可忽视，包括高血压、蛋白尿、静脉血栓栓塞等。为降低不良事件发生率，研究验证血脑屏障破坏后BV SSIACI的安全性及耐受性，并首次确定单次给药最大安全剂量（15mg/kg），由于单剂量用药中位无进展生存期为3.9个月，推荐对复发性GBM患者每3个月进行1次输注。

对新诊断GBM，接受BV SSIACI联合Stupp方案的患者中位无进展生存期可达11.15个月，中位总生存期达23.1个月。显示BV全身治疗后使用BV动脉内治疗年生存率较低，这可能与BV耐药性相关。另一项病例报道接受BV SSIACI治疗新发GBM后，再次给药治疗复发性GBM的阳性结果，该病例是在新诊断GBM发生进展前停止初次给药，关于动脉内输注是否激发肿瘤多重耐药性或复发机制，需进一步探索。

高表达表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor,EGFR）的GBM与不良预后相关，西妥昔单抗作为EGFR竞争性抑制剂减少信号转导。一项Ⅰ期研究确立西妥昔单抗单次动脉内输注的最大安全剂量（250mg/m2），复发GBM患者中报告了皮疹、过敏反应、癫痫发作等在可控范围内的毒性。新诊断高表达EGFR GBM患者同样可能从中获益。近期研究表明：联合使用西妥昔单抗（200mg/m2）与BV（15mg/kg）SSIACI治疗儿童高级别脑胶质瘤安全可行。

除脑胶质瘤外，血脑屏障破坏联合SSIACI还应用于原发性中枢神经系统淋巴瘤、脑膜瘤、部分转移性脑肿瘤等。动脉内输注靶向生长抑素受体的放射性肽，在脑膜瘤具有更高蓄积程度，目前需更大样本量研究来支持动脉内输注技术在脑膜瘤患者的应用。与脑膜瘤类似，通过动脉内输注，前列腺特异性膜抗原（prostate-specific membrane antigen,PSMA）靶向放射性配体，在恶性原发性和继发性脑肿瘤摄取增加，与此同时，一项动脉内输注曲妥珠单抗治疗HER2/neu阳性乳腺癌脑转移患者的安全性评估正在进行。一项历经23年的多中心研究总结149例原发性中枢神经系统淋巴瘤患者，接受渗透性血脑屏障破坏和动脉内输注甲氨蝶呤的治疗，认为该治疗方案与其他治疗方案相当或更具优势。

2.3 免疫治疗及基因治疗

骨髓间充质干细胞（bone marrow mesenchymal stem cell,BM-MSC）具有肿瘤归巢特性，δ-24-RGD是脑肿瘤研究常用的溶瘤腺病毒，载有δ-24-RGD的BM-hMSC（BM-hMSC-δ-24）可在血管内注射后有效归巢神经胶质瘤，并将δ-24-RGD递送和释放到肿瘤环境。载病毒干细胞优点为限制对正常大脑或其他细胞破坏，缺点是在静脉输注过程中可能因为肺隔离的存在而导致输注无效，且伴有导致医源性肺不张的风险，但这也成为载病毒干细胞更适用于SSIACI的原因。

通过动脉内递送，可有效规避其他脏器对干细胞治疗作用的影响，但将这种方法转化为临床治疗面临诸多挑战，如导管可能对递送细胞活性造成影响。体外实验发现神经介入治疗最常用的微导管与hMSC相容，但不会造成其抗胶质瘤能力损失。临床前实验的另一阻碍是动物模型不匹配，BM-hMSC-δ-24杀伤肿瘤细胞依赖于完整的免疫系统，现有动物模型尚不能充分满足载病毒干细胞发挥作用的免疫条件。

腺病毒还应用于基因治疗，动脉内输注含p53基因的腺病毒载体可延迟携带错义突变p53基因的Gli36 GBM组织生长。除胶质瘤外，其他脑肿瘤动脉内输注技术联合免疫治疗也正在进行，如动脉内NEO100打开血脑屏障辅助CD19 CAR T细胞治疗中枢神经系统淋巴瘤在动物模型中获得成功。

3. 给药策略

近年导管技术发展使动脉内输注技术更具有选择性，这也使研究者更追求药物输注精细化。研究表明：慢速输注与快速输注后肿瘤部位的药物浓度有显著差别，慢速输注使相邻组织间药物浓度差异达到13倍；另一项研究认为：舒张期间的分阶段脉冲输注可使药物在血液中良好分布。短暂性脑低灌注（transient cerebral hypoperfusion,TCH）被认为更有益处，TCH广泛应用于动静脉畸形和动脉瘤的神经外科手术，TCH期间动脉内输注，促进药物在肿瘤和周围组织沉积，增加药物与肿瘤细胞接触时间，这使药物输注剂量得到控制，减轻潜在不良反应。

对于血流控制，球囊辅助灌注同样是一种有效方法，通过短暂栓塞血管减少药物对远端供血脑组织的影响。MR是辅助动脉内输注的优势工具，其允许治疗过程中药物输注可视化，通过与MRgFUS联合使用，或许会进一步增加动脉内治疗精准度。

4. 总结及展望

早期动脉内输注技术为非选择性，因此药物可能被输送至所有脑血管，如药物进入眼动脉而引起不必要眼毒性。随着现代治疗脑血管疾病的微导管技术快速进步，通过超选择性微导管插入术，SSIACI现已成为更具选择性的导管插入技术和药物输注方式，以此规避药物毒性及增强治疗作用。随着血脑屏障破坏方法的开发及更多具有选择性破坏脑肿瘤药物的出现，动脉内输注药物的方式应用于脑肿瘤领域再次引起研究者兴趣。

现有研究与治疗中多使用甘露醇作为打开血脑屏障的有效药物；多种基于设备的跨血脑屏障方法正在开发，MRgFUS是具有潜力的方法，目前便携式无创超声设备已获批上市。动脉内使用传统化疗药物及靶向药物进行安全性及有效性初步研究，不断尝试敏感度更高、毒性更低的药物，而免疫治疗及基因治疗在动脉中使用，需更完善的临床前研究。

血脑屏障破坏联合SSIACI确保目标区域更高药物浓度，且限制全身毒性。随着抗肿瘤有效药物发展，SSIACI有可能成为脑肿瘤尤其是GBM治疗的重要手段，为患者提供更长、更有质量的生存期。然而，尽管来自Ⅰ、Ⅱ期临床研究的结果有希望，但由于缺乏大样本临床试验，因此目前尚不能确认具有说服力的动脉内输注药物治疗脑肿瘤的给药策略，相信未来通过开展更多临床试验及制定有效给药策略，SSIACI会为广大脑肿瘤患者带来更多益处。

来源：厉广熙,王逸飞,尤永平,等.超选择性动脉内脑灌注在脑肿瘤领域的应用[J].中国微侵袭神经外科杂志,2024,28(09):552-556.

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