与标准二线及三线免疫化疗相比，CD19 CAR-T细胞治疗可显著改善复发或难治性（R/R）大B细胞淋巴瘤（LBCL）患者的预后^[1-3]。然而，由于CAR-T细胞制备工艺的复杂性，实际上部分R/R LBCL患者从确定符合CAR-T治疗适应症到CAR-T细胞回输可能需要等待4-6周。因此，许多患者在单采至回输期间可能需要接受桥接治疗，以控制疾病进展，减轻淋巴瘤相关症状和/或缩小肿瘤体积。

为精确描述桥接治疗的应答特征，需明确不同桥接治疗方案导致的肿瘤体积缩小与CAR-T细胞治疗结局之间的关系。代谢活性肿瘤体积（MATV）是衡量疾病负担的重要指标，指全身代谢活跃的肿瘤总体积。使用¹⁸F-氟脱氧葡萄糖正电子发射断层扫描/计算机断层扫描（¹⁸F-FDG PET/CT）测量MATV可对肿瘤体积进行量化。

目前不同桥接治疗方案所引发的MATV的动态变化数据依然不足^[4-7]。本研究旨在探讨MATV和MATV动力学[基线至清淋（LD）前]与CAR-T细胞治疗结局及毒性之间的关系，包括不同桥接策略对R/R LBCL患者的MATV和CAR-T细胞治疗结局影响^[8]。

Keijzer K, et al. Reducing and controlling metabolic active tumor volume prior to CAR T-cell infusion can improve survival outcomes in patients with large B-cell lymphoma. Blood Cancer J. 2024 Mar 7;14(1):41. 

基线低MATV的患者具有最佳TTP和OS，严重CRS（≥2级）的发生率更低。

桥接期间有效缩小或控制MATV改善了基线高MATV患者的生存结局。

研究方法

该研究纳入74例在2017年10月至2022年9月期间接受Axicabtagene ciloleucel（Axi-cel）治疗的LBCL患者，包括弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）、转化性滤泡性淋巴瘤（tFL）和高级别B细胞淋巴瘤（HGBCL），高级别B细胞淋巴瘤非特指型（HGBCL NOS）或双打击/三打击高级别B细胞淋巴瘤（HGBCL DH/TH）。在基线（单采前）和LD前（桥接治疗后，开始LD前）进行¹⁸F-FDG-PET扫描^[8]以测量R/R LBCL患者的MATV。

桥接治疗定义为在单采后至清淋前期间对LBCL患者进行的任何治疗（若患者在单采前接受治疗，只有在18F-FDG-PET成像后进行治疗才被认定为桥接治疗）。基于患者个体的特点（肿瘤体积、肿瘤位置、疾病进展和对早期治疗的应答）选择桥接治疗方案，桥接策略包括局灶放疗、系统治疗或放疗联合系统治疗。

研究的主要终点为至疾病进展时间（TTP）和总生存期（OS），前者定义为从单采到疾病进展的时间，后者定义为从单采到因任何原因死亡的时间。由于相关事件均发生在2年内，因此生存期以2年为截断点。次要终点为≥2级细胞因子释放综合症（CRS）和≥2级免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）。

研究结果

基线和清淋化疗前的MATV特征

整个队列的基线中位MATV为180cc[IQR 64-426]（n=74）。在LD前，中位MATV增加到241cc[IQR 75-525]，但与基线相比无显著差异（P=0.795；n=68）。与基线相比，LD前未接受桥接治疗患者的MATV增加（P=0.008），接受放疗桥接 (P = 0.193)、系统治疗桥接 (P = 0.193)患者的MATV下降不显著，观察到接受联合治疗桥接患者（P=0.577）的MATV无显著性增加（详见图1a）。

观察每个患者的MATV变化情况，发现接受放疗桥接的大部分患者的MATV下降。当患者出现治疗目标区域外围进展时，观察到MATV的增加。系统桥接治疗和联合桥接治疗患者显示出更混合的应答，而未接受桥接治疗的患者显示出MATV总体增加（即进展）（详见图1b）。

图1 关于基线和LD前接受桥接治疗的MATV情况^[8]

MATV与至进展时间（TTP）和总生存期（OS）之间的关联

基线和LD前2年TTP的最佳MATV分界点 (cut-off point) 分别为190 cc 和 480 cc。基线时，低MATV vs 高MATV患者的2年TTP率分别为86.9% vs 51.7%（P<0.001；图2a）；低MATV vs 高MATV患者的2年OS率分别为85.0% vs 38.5%（P<0.0001；图2d）。

桥接治疗后LD前，与桥接治疗过程中保持高MATV的患者（31.4%的生存率）相比，基线时高MATV但接受桥接治疗后成功降至低MATV患者（67.1%的生存率）的TTP有显著改善（P=0.041；图2c）。OS也有类似趋势（P=0.015；图2f）。

基线时低MATV且在LD前仍保持低MATV患者的2年TTP率（92.2%）和2年OS率（90.8%）最佳（图2b）。而基线时低MATV但在LD前进展为高MATV患者的2年TTP率（75.0%；图2b）和2年OS率（50.0%；图2e）较差，但由于该组中只有4例患者，此差异不显著（P＞0.1）^[8]。

图2. 基线和LD前低或高MATV患者的生存结局^[8]

MATV与不良事件的关系

CRS≥2级患者的基线中位MATV（398 cc[IQR 266-684]）显著高于CRS 为0-1级的患者（基线中位MATV：125 cc[IQR 60-317]）。

与ICANS为0-1级的患者（基线中位MATV：222 cc [IQR 66-406]）相比，ICANS≥2级患者的中位基线中位MATV（194 cc[IQR 67-495]；P = 0.827）更低，但无统计学差异；与ICANS为0-1级的患者（LD前中位MATV：217 cc [IQR 43–510]）相比，ICANS≥2级患者的LD前中位MATV（332 cc [IQR 120-830]；P=0.374）更高，但也无统计学差异^[8]。

图3 发生0-1级或2-4级CRS/ICANS患者的基线（n = 74）和LD前（n = 68）MATV^[8]

研究结论

总而言之，基线低MATV的患者具有最佳TTP和OS，严重CRS（≥2级）的发生率更低。在桥接期间有效缩小或控制MATV改善了基线高MATV患者的生存结局，为CAR-T回输前使用更积极的桥接治疗方案提供了理论基础。

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