前言

神经内分泌癌（NEC）是一种罕见的恶性肿瘤，具有高度异质性、高度侵袭性及临床表现复杂的特点，为NEC患者的生存预后带来了巨大挑战，NEC患者也亟需更为有效的治疗策略。近年来，靶向DLL3的T细胞衔接器在NEC中的研究探索观察到令人鼓舞的初步疗效，为NEC患者带来了新的治疗曙光。医脉通特邀南昌大学第二附属医院刘安文教授接受采访，围绕NEC靶向DLL3的新型疗法进行探讨，分享NEC的治疗新进展。

枯木逢春：DLL3靶点引领NEC的治疗革新

医脉通：神经内分泌癌患者目前的治疗选择较为有限，治疗手段多依赖于化疗，临床需求尚未得到满足。但近年来，DLL3靶点成为了NEC的明星靶点，多种靶向DLL3的新型疗法均在积极探索中，那么能否请您简单介绍一下为什么DLL3靶点能够掀起NEC的革新浪潮？

刘安文教授：神经内分泌癌（NEC）是一种罕见的异质性肿瘤，包括小细胞和大细胞型，可发生于多种器官。NEC的原发部位以肺部最为常见，肺内NEC包括小细胞肺癌（SCLC）以及肺大细胞神经内分泌癌（LCNEC-L）；肺外NEC（epNEC）整体占比较低，其中以胃肠胰（GEP）NEC最为常见。但无论是肺内NEC还是epNEC，该类疾病均展现出侵袭性强、恶性程度高的特征，且NEC患者在诊断时近70%已伴有远处转移，伴远处转移的NEC患者中位生存期普遍不足一年，5年生存率仅为2.6%^[1]。晚期NEC患者目前的治疗选择十分有限，大多数患者的一线治疗仍以传统化疗手段为主，其中SCLC患者的一线治疗近年来虽有免疫治疗加持，但中位总生存期也仅为一年多，而二线及后线治疗所带来的获益更为有限^[2,3]。因此，NEC患者目前仍存在巨大的未满足需求，亟需更为精准、有效的治疗策略以改写当前的治疗现状。

为助力NEC患者实现更加精准的治疗，应基于NEC的分子异质性和异常信号通路积极探索新疗法。其中，DLL3成为了近年来备受关注的针对NEC的药物研发靶点。DLL3是Notch信号通路的抑制性配体，在NEC细胞表面具有普遍且较高的表达。有研究显示，DLL3在85%-94%的SCLC细胞表面异常表达^[4]；在37%-80%的LCNEC-L中也具有异常表达^[5-8]；此外，一项回顾性研究显示，76.9%的GEP-NEC患者也表达DLL3^[9]。与此同时，DLL3在正常细胞表面几乎没有表达，这使得DLL3作为潜在NEC特异性靶点的同时能够从理论上降低药物的毒副作用。

目前在研的靶向DLL3的治疗药物从机制上主要分为三类。一类是靶向DLL3的ADC药物，其中以Rova-T为最早进入临床研究的代表，其作用机制与其他ADC相似，即通过药物中的抗体与肿瘤细胞表面的DLL3抗原结合，经过内吞作用，耦合器裂解，然后释放细胞毒药物杀灭肿瘤细胞。虽然Rova-T在I期临床研究中在后线小细胞肺癌患者中展现出令人期待的疗效，但后续的两项III期研究并未达到预期疗效终点，目前Rova-T已中断研发，其他靶向DLL3的ADC药物尚在I期研究中，仍需进一步探索。近年来，多个靶向DLL3的嵌合抗原受体（CAR）疗法也陆续开始研发，目前正处于临床I期，其对于NEC治疗的效果仍有待后续数据验证。而最受瞩目的应当为靶向DLL3的T细胞衔接器（TcE），这类药物的一条臂可以和DLL3结合，另一条臂可以和T细胞结合。通过同时结合表达DLL3的肿瘤细胞以及T细胞，它能够迫使肿瘤细胞和T细胞拉近距离，形成邻近连接。此时，T细胞释放的细胞毒性物质就可以达到肿瘤细胞的定向杀伤效果。与此同时，它还可能促进细胞因子的分泌，在肿瘤细胞周围形成炎症环境，进一步扩大药物对表达DLL3的肿瘤细胞的杀伤效果^[10,11]。多款靶向DLL3的TcE目前在中国已进入II、III期研究，有望在不久的将来为神经内分泌癌患者带来新的治疗选择。

细数进展：见证靶向DLL3的T细胞衔接器发展之路

医脉通：目前，靶向DLL3的T细胞衔接器为NEC患者带来了生存新希望，那么能否请您简单介绍一下T细胞衔接器在NEC中的研究进展以及关键研究数据？

刘安文教授：目前，多个靶向DLL3的T细胞衔接器已在早期临床研究中展现了其在NEC治疗领域的潜力。其中，Tarlatamab为一种新型双特异性T细胞衔接器（BiTE），同时靶向DLL3和CD3。去年在新英格兰杂志上公布了II期研究DeLLphi-301的结果，在研究纳入的既往经治ES-SCLC人群中，中位治疗线数为2，10mg剂量组ORR为40%，中位PFS为4.9个月，中位OS为14.3个月；100mg剂量组ORR为32%，中位PFS为3.9个月，中位OS尚未达到^[13]。Tarlatamab 10mg组与＞10mg组疗效相当，但10mg组安全性更佳，且两项备受关注的不良事件CRS（细胞因子释放综合征） 和ICANS（免疫效应细胞相关神经综合征）的发生率也更低。基于其II期临床研究结果，Tarlatamab已获FDA加速批准，为靶向DLL3药物在SCLC治疗领域的探索注入了一剂强心针。然而，Tarlatamab虽在SCLC中展现出良好效果，但目前尚缺乏LCNEC-L和epNEC相关研究数据，这对两类更加缺乏有效治疗的NEC患者无疑是一件憾事。 

由勃林格殷格翰研发的obrixtamig（BI 764532）是一种IGg样T细胞衔接性双特异性抗体，可诱导患者自身的T细胞杀伤表达DLL3的癌症细胞。在DLL3阳性细胞和异种移植模型中，obrixtamig已表现出潜在的临床前抗肿瘤活性。obrixtamig的首项人体试验（NCT04429087）在SCLC之外同时纳入了LCNEC-L和epNEC患者，并在三类既往经治的NEC患者中均展现出令人鼓舞的疗效。 

2023年WCLC大会公布的数据显示，截至2023年3月26日，共107例患者接受了至少一次剂量obrixtamig，其中99例患者疗效可评估。在剂量水平≥90 μg/kg时，39例SCLC患者的ORR为26%，DCR为51%；5例LCNEC患者的ORR为60%，DCR高达100%^[14]，显示出obrixtamig在SCLC和LCNEC-L这两类肺神经内分泌癌亚型中的良好疗效。今年召开的WCLC大会进一步公布了obrixtamig在LCNEC患者中的研究数据，截至2024年2月21日，在13例可评估的LCNEC患者中，整体ORR和DCR分别为54%和77%；在剂量水平≥90 μg/kg时，10例患者的ORR和DCR则分别达到70%和90%，展现出与既往报告数据一致的高缓解优势^[15]。此前，2024 ENETS大会也公布了obrixtamig在epNEC的更新数据。截至2023年11月17日，143例患者疗效可评估。当剂量水平≥90 μg/kg时，56例epNEC患者的ORR为26%，DCR为45%。进一步根据epNEC原发部位区分，可以看到obrixtamig在GI-NEC、GU-NEC、以及原发部位不明的NEC的ORR分别为22%、40%、以及17%，在不同部位epNEC中均展现出较好的疗效。根据在安全性方面，obrixtamig治疗晚期/转移性DLL3表达阳性的NEC患者整体安全性良好，CRS绝大多数为1-2级，可通过标准支持治疗进行管理^[16]。 

总体而言，同为DLL3/CD3双抗的obrixtamig在其首项人体试验中，在更为广泛的NEC人群中展现出优异的治疗疗效以及良好的安全性。在给药频率方面，obrixtamig在临床研究中设计的给药间隔为Q3W，相较于Tarlatamab的Q2W有望为患者带来更为便捷的治疗。同时基于obrixtamig在NEC中令人振奋的初步效果，其用于NEC患者的II期剂量选择试验DAREON-5研究也在包括中国在内的多个国家和地区同步开展，研究结果值得期待。

不懈探索：凝“新“聚力开辟NEC治疗新未来

医脉通：T细胞衔接器在NEC中的治疗探索为我们继续探寻NEC的精准治疗策略带来了信心，那么您对NEC的未来探索有哪些期待？

刘安文教授：除开发靶向DLL3的新型药物外，目前B7-H3 ADC、Trop-2 ADC、双特异性抗体等新型药物在NEC中的应用也初现成效。DS7300-A-J101研究显示，B7-H3 ADC DS-7300治疗经治SCLC患者的ORR为52.4%^[17]；TROPiCS-03研究显示，Trop-2 ADC戈沙妥珠单抗二线治疗SCLC患者的ORR为37%^[18]，对于epNEC的治疗，戈沙妥珠单抗的相关试验也正在进行中（NCT04826341）；此外，一项II期研究显示，双特异性抗体PM8002联合紫杉醇治疗复发SCLC的ORR可达61.1%，DCR达86.1%^[19]。从目前来看，多种新型治疗方案或有望进一步推动NEC的治疗进展。

同时，将新型疗法与现有标准治疗方案相结合或许也是一种有效途径，目前多项针对免疫/化疗联合新型药物的研究探索均在积极开展中，包括联合DLL3靶向疗法、双特异性抗体、TLR7激动剂等等。但联合方案的长期疗效及应用的安全性尚需更多研究进行证实。

在未来，针对NEC的治疗，我们首先需要加强基础研究，尽可能的识别新的靶点，进而推动更多新型药物的研发；对于目前的热门靶点，有必要通过药物结构改造开发出更多具有“Me-better”潜质的“高效低毒”的药物；对于不同类型的NEC患者也应进行更细化的区分并给予相关的精准治疗探索等等。以为患者提供更为多元的、有效的治疗方案。

小结

长期以来，NEC的治疗选择有限，患者缺乏较为有效的治疗选择。随着研究的深入，DLL3靶点逐渐成为NEC治疗的重要突破口，尤其是靶向DLL3的T细胞衔接器，如Tarlatamab和obrixtamig在临床试验中展现了初步的疗效和安全性，为NEC患者带来新的治疗希望。展望未来，期待更多新型靶向疗法和联合治疗策略的探索进一步推动NEC治疗发展，为患者提供更为精准、有效的治疗选择，为NEC患者创造更多生存希望。

审批号：SC-CN-15836

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