作者：黄钦江，李锐，李文勇，万纯友，洪伟，成都市温江区人民医院神经外科
自发性
1. sSAH 患者首次血管造影阴性原因分析
1.1 中脑周围蛛网膜下腔出血
RINKEL等描述了其标准定义：出血的中心紧邻中脑的前方，伴有或不伴有出血向环池的基底部扩展。根据SAH发病后首次头颅CT表现分为中脑周围型蛛网膜下腔出血（perimesencephalic subarachnoid hemorrhage，PM-SAH）和非中脑周围型蛛网膜下腔出血（non-perimesencephalic subarachnoid hemorrhage，nPMSAH）。有研究纳入119例首次DSA阴性患者，其中98例在间隔6周后再次复查DSA，这98例患者中53例为PM-SAH，DSA复查无血管异常，而nPM-SAH为45例(45.9%)，DSA复查结果显示2例存在动脉瘤。
中脑周围蛛网膜下腔出血，多数认为与静脉出血有关。近期有学者通过进一步研究发现，PM-SAH患者基底静脉变异的发生率和程度更高，正常的基底静脉引流至Galen静脉，后者引流至直窦，而变异的基底静脉可能直接引流至横窦或直窦，推测PM-SAH是由于静脉压升高继发静脉破裂所致。
但值得我们注意的是，其他少见原因也可导致中脑周围型蛛网膜下腔出血：①小或微小动脉瘤破裂出血。一项研究报告SAH后首次DSA阴性患者56例，其中PM-SAH 36例，后期复查造影发现2例动脉瘤，竟然均为PM-SAH组，分别为大小约3 mm小脑上动脉瘤和2 mm的右侧后交通动脉瘤。②脊髓动脉瘤破裂出血。一项研究报告，孤立的胸椎脊髓后动脉动脉瘤可能是中脑周围型SAH的出血原因。因此，对于中脑周围蛛网膜下腔出血，不能轻易归因于静脉出血，而需要进行彻底且多次的血管原因排查，尽量避免漏诊。
1.2 微小动脉瘤（直径≤3 mm）
张永权等认为，颅内微小动脉瘤破裂引起SAH的同时瘤内形成血栓或者机体可以自行修复破裂的血管壁，可使造影阴性。若动脉瘤微小再加上动脉瘤位于不常见部位时，更容易漏诊。
文献报告，DSA对基底动脉穿支微小动脉瘤，首次诊断率较低。该研究共纳入54例患者，其中有41.0%(22/54)的患者通过第二次DSA才确诊，而9.2%(5/54)的患者直到第三次DSA才确诊。另有文献报告3例sSAH患者，首次DSA阴性，其中1例患者出院后6周，门诊随访CTA时发现基底动脉上一微小动脉瘤,后经DSA证实（1.5 mm）；另1例患者，出血后CTA及DSA均阴性，但出血后第8 天，DSA 复查发现1.0 mm× 0.8 mm×0.9 mm动脉瘤；还有1例患者，在发病后第10天，再次复查DSA时提示基底动脉尖部一微小假性动脉瘤。
另一项研究共随访186例患者，8例CTA阴性患者中6例是因为病变较小，最小的不足1 mm。NESVICK等回顾过去12年收治的563例SAH患者，其中103例首次造影阴性，造影阴性的患者中有36例发病时的头颅CT呈弥漫性蛛网膜下腔出血，这36例患者中，有27例患者在发病后第4~15天内复查了DSA造影，其中3例发现动脉瘤，这些被发现的动脉瘤均≤2 mm。因此，虽然DSA目前仍然被认为是诊断
1.3 血管痉挛
蛛网膜下腔出血后，由于血性脑脊液刺激，可导致血管痉挛，发生在发病72 h以后，一般持续2~3周。血管痉挛可导致部分动脉瘤无法显示，尤其是微小动脉瘤。有报道指出，在nPM-SAH患者中，部分小动脉瘤是由于严重的血管痉挛而漏诊。DUFOUR等报告1例患者出血后8 h 及第5 天行首次DSA 无异常发现，发病后第44 天，DSA及MRA显示左侧胼周动脉瘤。
YEOLE等也报道1例58岁女性患者，突发爆炸样
1.4 血栓性动脉瘤
自发性颅内动脉瘤血栓形成是罕见的，但在梭状或大囊性动脉瘤中很常见。有文献报告1例患者因突然头痛、呕吐3 d 入院，CT 提示SAH,造影阴性，根据SWI影像学，最初诊断为左侧小脑海绵状血管瘤并出血，但根据术中所见以及术后最终病理结果，诊断为动脉瘤并血栓形成。
1.5 颅内血管畸形
THURMAN 等报告1 例33 岁女性患者，入院时头颅CT检查提示典型蛛网膜下腔出血，出血主要分布在鞍上池、双侧外侧裂池及前纵裂池，结合头颅
WU等报告1例蛛网膜下腔出血病人，头颅CT 检查提示蛛网膜下腔出血主要分布在前纵裂池，入院后行DSA造影检查提示阴性，额叶没有发现明显的血管畸形、动脉瘤等情况，但6个月后门诊随访CTA时提示原出血部位的动静脉畸形，并进一步行动静脉畸形切除手术。在临床诊治中，对SAH患者，我们有时过多关注对颅内动脉瘤或较常见类型的血管畸形（如动静脉畸形）的排查，而可能忽略了少见类型的或微小的颅内血管畸形的存在，因此在实际临床工作中，需结合多种检测手段，如MRI进行筛查。
1.6 脊髓血管畸形
YUE等报告1例患者典型的鞍上池、双外侧裂池蛛网膜下腔，但颅脑DSA 检查阴性。出血后45 d，再次行脑DSA检查，仍阴性，但进一步完善磁共振及脊髓DSA为阳性，显示L1水平脊髓动静脉畸形同时伴有2个动脉瘤。该文献同时还报告1例表现为蛛网膜下腔出血，同时伴有第四脑室积血，头颈部血管检查，未见明显异常血管，但进一步行胸MRI检查提示胸10水平的脊髓动静脉畸形，同时在瘘口周围可见一动脉瘤。
另一项研究回顾性分析140例血管造影阴性患者资料，报告4例(2.85%)sSAH原因来源于脊髓的血管病变或肿瘤引起，该研究同时指出脊髓出血源性SAH在年轻患者中更可能出现，且同时还可能伴有脊柱局部疼痛或神经功能缺损等。
一项文献综述研究，共纳入22例患者，13例患者出现了与脊髓相关的症状，例如背部疼痛、神经根性疼痛或下肢运动和感觉障碍。关于脊髓动静脉畸形导致的颅内SAH的机制尚不清楚，文献推测其可能的原因为：①脊髓血管畸形等通过颅内静脉引流，引流的静脉压高甚至破裂出血可导致SAH；②血管畸形伴随的动脉瘤破裂出血可导致SAH；③最可能的机制是脊髓蛛网膜下腔的出血通过脑脊液循环蔓延至颅内蛛网膜下腔，但是，如果脊髓的血管畸形与脑DSA阴性的SAH无关，这种情况下，仍然认为颅内SAH原因不明，而脊髓的血管畸形是偶然发现的。
1.7 阅片者经验不足以及图像处理经验欠缺
不同阅片者，由于临床经验不同，故可能导致对同一检查结果作出不同诊断。有文献报告1例36岁女性，颈内动脉交通段微小血泡样动脉瘤，发病后首次DSA即有显示，但因动脉瘤较小而漏诊，第2次DSA时又考虑邻近血管痉挛引起的局部凸起，直到第3次DSA，由于血管痉挛已缓解，这才得以诊断，且术中证实为动脉瘤。
该例患者事实上首次DSA即有显示，只是由于动脉瘤为微小动脉瘤，再加上血管痉挛以及阅片者经验不足等因素，导致了前期的漏诊。另有研究报告，13例患者中有7例诊断错误(53.8%)来源于检查技术欠缺以及对图像的解读经验不足，这7例中有4例(57.1%)被细分为技术不完善，包括：①2例患者缺乏三维DSA；②1例患者缺乏颅底和颈椎椎动脉图像；③另1例由于未能选择性对颈外动脉进行造影而漏诊颈髓AVF。另外3例漏诊，主要归因于动脉瘤较小以及阅片者经验不足，病因包括微小的血泡样动脉瘤、夹层动脉瘤以及梭形动脉瘤。
在临床工作中，通过不断完善DSA检查参数，采取多位临床经验丰富的高年资医师共同阅片以及不断提高对血管微小病变的识别能力，有助于降低漏诊率。
以上导致sSAH患者首次血管造影阴性的因素，在临床上往往可能多种因素同时存在，比如微小动脉瘤、动脉瘤内血栓形成、血管痉挛以及阅片者经验等因素，多种因素存在时，更易导致漏诊。
2. sSAH 患者首次血管造影阴性患者的处理
2.1 首次血管造影阴性患者的随访
在一项为期10年的队列研究中，指出所有SAH患者首次DSA阴性率为20.8%，并进一步指出非典型病变如血泡样动脉瘤和夹层动脉瘤是nPM-SAH患者首次造影阴性的重要原因，血泡样动脉瘤占所有动脉瘤性SAH的0.5%~2%，但在首次血管造影阴性患者中所占的比例高达25.2%。
另一项研究，回顾性分析35例患者，所有患者使用CTA进行随访，其中4例患者在首次发病后14 d进行随访有阳性发现，包括3例微小动脉瘤和1例动静脉畸形，剩余的31例患者在6个月时进行随访，3例有阳性发现，包括1例微小动脉瘤、1例动静脉畸形和1例烟雾病。在剩余的28例患者发病后4年时进行随访发现1例动脉瘤。
由此可以看出，首次血管造影阴性的SAH患者，在后期随访过程中，部分患者明确了出血的原因，这些患者随时有再次出血风险。因此，对该类患者进行随访显得很有必要。有研究指出，较高的改良Fisher评分、较高的Hijdra评分、WFNS≥3以及入院时存在脑积水与动脉瘤的存在显著相关。
Hijdra总评分是对10个脑池和4个脑室区域是否出血进行计算：无出血区为0分，出血区按出血量计0~3分。该研究纳入550例患者，其中非动脉瘤蛛网膜下腔出血106例，动脉瘤性蛛网膜下腔出血444 例，前者Hijdra 总评分12.5，而后者高达23.5。该研究提示对蛛网膜下腔出血患者，尤其是Hijdra 评分高的患者，需尽可能排查潜在的动脉瘤。
一项回顾性研究分析13年首次造影阴性的非中脑周围蛛网膜下腔出血患者的资料，根据首次造影阴性后随访的时间不同，分为短期（<2周）、中期（2~8周）及长期（>8周），共纳入81例患者，复查造影时，共发现8例患者有动脉瘤。81例患者短期内复查DSA发现动脉瘤的有5例，中期复查DSA的27例患者中有3例发现动脉瘤，而长期组56例患者DSA复查均无阳性发现。
这提示首次血管造影阴性SAH患者，DSA复查应考虑选择在早期或中期时进行。但也有文献报告，出院后6 个月，CTA 随访时发现能够解释首次SAH原因的病变，但笔者认为，SAH出血的时间与发现动脉瘤的时间相隔将近半年，那么被发现的这例微小动脉瘤究竟是当时引起SAH的原因还是后来生长才形成动脉瘤的，无法进一步确定。
2.2 提高首次血管造影阴性患者的检出率
新兴的成像技术，包括血管壁成像、腔内光学相干断层扫描、高分辨率
同时动脉瘤破裂前瞬间的形态、大小以及动脉瘤壁的压力我们也不得而知，通过测量已破裂的动脉瘤的相关参数与未破裂的动脉瘤参数进行对比，来预测动脉瘤破裂风险，这种方式是否合适，还值得商榷。
破裂的基底动脉穿支动脉瘤（basilar artery perforator aneurysms，BAPAs）是一种罕见的导致蛛网膜下腔出血(SAH)的原因，其诊断困难，因为它体积小，血管造影阴性率高，而高分辨率MRI的发展可以提高诊断效能。有研究证实了磁敏感加权成像(susceptibility weighted imaging，SWI)对BAPAs诊断的高效性，在SWI图像上，可以观察到基底动脉主干后方低信号影，称为SWI帽，再结合3D-DSA，可提高对BAPAs的检出率。
3. 总结与展望
SAH首次DSA阴性患者，后期复查血管造影出现阳性结果的概率不足10%，但若不对这些患者进行随访及干预，一旦发生再次出血，则对这类患者来说，后果可能是灾难性的。相反，如果对这类患者进行密切随访，随访过程中一旦有阳性发现，及时干预，临床预后则相对良好。同时针对首次DSA阴性患者，需考虑采取多种检查手段并警惕颅外病变存在的可能。
在未来，对于sSAH出血原因的排查时，我们需要融合新兴的影像学技术，同时不断提高对血管微小病变、不常见部位病变的警惕性及识别能力，以期进一步提高对sSAH患者出血原因的首次检出率。
来源：黄钦江,李锐,李文勇,等.自发性蛛网膜下腔出血首次血管造影阴性患者诊治进展[J].中国神经精神疾病杂志,2024,50(06):364-368.
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