银屑病和银屑病关节炎（PsA）是由免疫介导的慢性、炎症性疾病。银屑病和PsA等慢性疾病需长期持续治疗以控制疾病，治疗时应注重安全性问题。利生奇珠单抗（Risankizumab，曾用名：瑞莎珠单抗）白细胞介素（IL）-23抑制剂，可通过结合IL-23p19亚基阻断IL-23信号通路。研究显示，利生奇珠单抗可为银屑病患者提供持续的皮肤清除、改善肌肉骨骼表现以及改善生活质量，且安全性良好。本研究旨在评估利生奇珠单抗治疗银屑病和PsA的长期安全性。

研究方法

综合分析的数据来自20项（1-4期）斑块状银屑病相关和4项（2-3期）PsA相关的临床试验。纳入了所有接受过≥1次利生奇珠单抗治疗的患者。治疗期间出现的不良事件（TEAE）定义为分析期间第一次给药至最后一次给药后20周内发生的任何不良事件（AE）。记录并评估患者报告的AE和特别关注的不良事件（AESI），其中AESI包括恶性肿瘤、主要不良心血管事件（MACE；定义为心血管死亡、非致死性心肌梗死或非致死性卒中）、肝脏事件、抑郁症、自杀意念和行为（SIB）、死亡。暴露调整后的事件发生率以每100患者年的事件数（E/100PY）表示。

研究结果

该分析包括3658名银屑病患者（13329.3PY）和1542名PsA患者（3803.0PY）。银屑病和PsA患者的中位（范围）治疗持续时间分别为4.1（0.2-8.8）年和2.8（0.2-4.0）年。

1.长期安全性概述

银屑病和PsA患者的TEAE、严重AE和导致停药的AE的总体发生率相似（表1）。

表1：银屑病和银屑病关节炎患者治疗期间出现的不良事件和特别关注的不良事件的发生率

在银屑病患者中，TEAE、严重AE和导致停药的AE的发生率分别为145.5E/100PY、7.4E/100PY和1.9E/100PY；在PsA患者中，这些比率分别为142.6E/100PY、8.6E/100PY和1.8E/100PY。

2.感染

感染是报告最多的TEAE。除COVID-19外，银屑病和PsA患者的感染率相似（分别为42.4和32.2E/100PY）（表1）。鼻咽炎和上呼吸道感染在两组患者中最常见。

银屑病和PsA患者的严重感染率（不包括COVID-19）相似，分别为1.1E/100PY和1.4E/100PY。两组患者的严重感染发生率在参考发生率范围内（银屑病，0.9-2.9E/100PY；PsA，1.0-3.0E/100PY）（图1）。

图1：银屑病和银屑病关节炎患者的每100患者年不良事件发生率及参考发生率范围

注：参考发生率范围数据来自PSOLAR（银屑病纵向评估和注册）、MarketScan®索赔数据库队列研究、Vaengeb-jerg等和UKCPRD（英国临床实践研究数据链）。E事件，MACE主要不良心血管事件，NB非生物制剂组，NMSC非黑色素瘤皮肤癌，PsA银屑病关节炎患者，PsO银屑病患者。

3.机会性感染

机会性感染（不包括肺结核和带状疱疹）的发生率在两组患者中均较低（<0.1E/100PY）（表1）。

4.利生奇珠单抗停药

银屑病和PsA患者中分别有250例（1.9E/100PY）和68例（1.8E/100PY）导致利生奇珠单抗停药的事件（表1）。

5.AESI概述

恶性肿瘤

在银屑病患者中，除非黑素瘤皮肤癌（NMSC）外的恶性肿瘤发生率为0.6E/100PY，最常见的肿瘤为前列腺癌、胰腺癌和乳腺癌（表1）。该发生率在参考发生率范围内（0.5-0.8E/100PY；1.4E/100PY）（图1）。银屑病患者的NMSC发生率为0.6E/100PY。

在PsA患者中，除NMSC外的恶性肿瘤发生率为0.5E/100PY，最常见的肿瘤为前列腺癌和浸润性导管乳腺癌。该发生率在参考发生率范围内（0.5E/100PY）（图1）。PsA患者的NMSC发生率为0.5E/100PY。

MACE

在银屑病患者中，MACE的发生率为0.5E/100PY。在PsA患者中，MACE的发生率为0.3E/100PY（表1）。两组患者的MACE发生率与参考发生率（0.5-0.6E/100PY；0.6E/100PY）一致或略低（图1）。

肝脏事件

PsA患者的肝脏不良事件发生率为8.1E/100PY。在发生肝脏不良事件的患者中，61.7%的患者报告在基线时使用过甲氨蝶呤。

抑郁症和SIB

在银屑病患者中，有72名患者报告了82例抑郁事件（0.6E/100PY）。这些事件均未导致利生奇珠单抗停药。8名患者(<0.1E/100PY)报告了9例SIB事件，其中3名有精神疾病危险因素的患者企图自杀(<0.1E/100PY)，1名患者已自杀(<0.1E/100PY)；后一名患者为55岁男性，有吸烟和饮酒史(2-4次/天)。死亡原因被认为没有合理的可能性归因于利生奇珠单抗治疗。PsA患者的抑郁率和SIB率（0.7E/100PY）较低，与银屑病患者相似。

死亡率

在银屑病患者中，有35名患者死亡（0.3/100PY）。在PsA患者中，有11名患者死亡（0.3/100PY，包括10例治疗突发死亡）。

时间间隔分析

在银屑病和PsA患者中，AE的发生率随时间下降至最后一个记录的间隔时间，严重AE和导致停药的AE的发生率随时间保持稳定（图2）。

图2：银屑病和银屑病关节炎患者的不良事件发生率随时间的变化情况（间隔6个月至1年）

研究讨论

利生奇珠单抗显示出良好的长期安全性，没有出现新的安全性问题。银屑病和PsA患者的安全性相似。利生奇珠单抗严重感染的发生率在银屑病和PsA严重感染的参考发生率范围内。生物制剂可能会影响潜伏结核的再激活风险。但在本综合分析中，没有观察到银屑病或PsA患者中结核病再激活的风险增加。

本分析显示，除NMSC外的恶性肿瘤发生率在参考发生率范围内，表明长期使用利生奇珠单抗不会显著增加患癌风险。但所有患者都应在治疗前、治疗中和治疗后进行癌症风险评估。利生奇珠单抗在银屑病和PsA患者中的MACE发生率与既往的研究报告一致或略低。

据报道，银屑病患者患抑郁症的风险高。但在本分析中，银屑病患者的抑郁率较低（0.6E/100PY），没有因抑郁事件导致治疗中断的情况。银屑病和PsA患者的死亡率为0.3E/100PY。根据世界卫生组织2019年的数据，银屑病和PsA患者的治疗突发死亡的标准化死亡率（SMR）分别为0.40和0.28。因此，利生奇珠单抗治疗没有增加死亡风险。

研究结论

这项对利生奇珠单抗治疗银屑病长期安全性的综合分析，进一步支持了利生奇珠单抗的安全性及其长期用于治疗银屑病和PsA患者的适用性。

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