作者：罗静，四川大学华西医院；巫奕伶，成都京东方医院

脑出血发病率占所有脑卒中的10%~15%，具有高致残率和病死率。研究发现，脑出血后1个月病死率约40%，且随年龄增长而增加。脑出血后血肿的形成不仅会对附近脑组织产生压迫和破坏引起原发性脑损伤，还会进一步造成脑水肿等一系列继发性损伤，持续加剧神经功能损伤。

脑水肿是脑出血后最常见和最主要的继发性损伤，是一种水分和脑组织体积增加的病理现象，与脑出血后神经功能恶化、脑疝密切相关，是导致患者死亡的主要危险因素。脑出血后继发性脑水肿的形成与发展为渐进性过程，在血肿出现后1~2 h产生，72 h内迅速进展并达到高峰，根据病情不同持续2~3周后消退。

目前，脑出血后继发脑水肿的治疗方法主要包括保守治疗与外科手术治疗。其中，外科手术通过清除血肿、抑制血肿周围炎性反应有效减轻脑水肿，改善神经功能损伤，目前从传统的开颅血肿清除术、钻孔血肿引流术到神经内镜血肿清除术等均有应用。但外科手术在脑出血后脑水肿治疗中的作用仍无统一的结论。现就脑出血后继发脑水肿的外科治疗研究现状进行综述，以期为脑出血后继发脑水肿的手术治疗提供依据。

1. 脑出血后继发脑水肿的形成机制

脑出血后继发脑水肿的发生机制复杂，涉及多种因素，如血肿占位、血块回缩、凝血酶、红细胞溶解、血红蛋白（hemoglobin，Hb）毒性、血- 脑屏障（blood brain barrier，BBB）破坏等。脑出血后的水肿主要与血管源性和细胞毒性水肿有关，两者相互促进，形成恶性循环。

1.1 血肿压迫和血块回缩

脑出血发生后，颅内血肿的占位效应会引起脑肿胀，增加颅内压。颅内压的升高可能导致脑血流量（cerebral blood flow，CBF）下降，血肿块还可能破坏血管、脑实质细胞及其连接，促进脑水肿形成。此外，在血凝块形成后，会经历回缩并将血清排出到周围脑组织中，类似于体外全血凝块的回缩过程。

脑出血中血肿排出的血清引起血肿周围胶体渗透压升高，有助于超早期血肿周围水肿（perihematomal edema，PHE）的形成。临床上服用抗凝药物的脑出血患者出血后3 h PHE低于自发性脑出血，提示血凝块回缩可能在超早期PHE形成中发挥作用。

1.2 血-脑屏障破坏

BBB的破坏在脑出血后继发脑水肿的形成中发挥重要作用。脑出血后通过多种途径造成BBB结构损伤，导致部分血液中的组分如凝血酶、血液细胞等渗透进入脑组织，加剧神经损伤、促进脑水肿形成。早期BBB破坏可能是由于血肿产生凝血酶导致通透性增加。红细胞溶解后Hb、过氧化物还原酶2（peroxiredoxin-2，Prx-2）以及碳酸酐酶1（carbonic anhydrase 1，CA-1）的释放进一步加重BBB破坏。

此外，最近的动物研究发现磺酰脲受体1-瞬时受体电位4通道在血肿周围区域表达增加，使用磺酰脲受体1抑制剂—格列本脲，能有效降低大鼠的脑含水量并改善其神经功能。另有研究显示，格列本脲还能降低脑出血小鼠模型血-脑屏障的通透性。

1.3 凝血酶

凝血酶是一种丝氨酸蛋白水解酶，其浓度与脑水肿程度具有正相关关系，且抑制凝血酶活性能有效改善脑水肿程度。凝血酶是凝血级联反应的重要组成部分，血液流入脑组织后，凝血级联反应迅速被激活，并引起一系列病理改变。凝血酶可引起BBB功能破坏和脑实质细胞死亡，促进脑出血后脑水肿的发生与发展。

基质金属蛋白酶（matrix metalloproteinase，MMPs）蛋白是一种含锌的细胞外基质降解蛋白酶，激活后可降解整个细胞外基质，而凝血酶可通过激活蛋白酶激活受体促进MMP-2表达诱导血-脑屏障基底膜降解，还能通过促进一氧化氮、TNF-α、IL-12和IL-6等释放加剧脑水肿进展。

1.4 红细胞裂解产物

脑出血发生后，大量红细胞进入脑组织，其裂解后引起一系列病理改变。红细胞裂解后首先释放Hb和血红素，血红素可被血红素加氧酶（heme oxygenase，HO）进一步降解为胆绿素、CO与Fe。这些裂解产物可通过增加BBB通透性促进脑水肿形成。Shi等为深入了解红细胞对脑水肿形成的影响机制，向大鼠脑内注射完整的红细胞，结果发现在注射后的24 h内未发现明显的脑水肿形成，然而注射后第3天可以观察到显著脑水肿形成，提示破裂的红细胞是促进脑水肿形成的关键。

铁离子是Hb降解产物，脑出血后血肿周围可发现铁离子逐渐沉积，与此同时血肿周围含水量随着时间的推移逐渐增加，提示铁超载与PHE进展有关；此外，该研究还表明脑含水量的变化随水通道蛋白-4（aquaporin-4，AQP-4）的改变而变化，而AQP-4的表达受铁离子浓度影响。

1.5 炎症

为研究脑出血继发脑水肿的原因，有学者发现脑出血后血肿内及周围存在炎症反应，炎性细胞浸润及小胶质细胞活化。尽管炎症是机体正常的防御反应，其仍会引起脑组织细胞肿胀及血-脑屏障损伤，诱发脑水肿的形成。多形核白细胞（polymorphonuclear leukocytes，PMNs）是脑出血后首先浸润中枢神经系统的白细胞，于出血第3天达峰。PMNs可通过释放MMPs等途径对脑组织产生直接的神经毒性。

研究发现，小胶质细胞在脑出血后炎症反应中发挥重要作用，活化的小胶质细胞释放多种细胞毒性介质，导致继发性损伤；脑出血后，神经系统小胶质细胞的激活具有两面性，一方面小胶质细胞活化并参与血肿清除，但另一方面过度活化的小胶质细胞大量产生并释放白细胞介素-1 β（interleukin -1β，IL-1β）等炎性细胞因子，加剧脑组织损伤。由此可见，脑出血后小胶质细胞活化、炎症细胞浸润以及炎性细胞因子的形成和释放共同参与脑水肿的形成。

除以上相关因素，补体系统活化、精氨酸加压素受体等因素或与继发脑水肿的形成有关，其仍有待基础研究进一步阐明。

2. 脑出血后继发脑水肿患者外科治疗

血肿清除是最常用的临床治疗方法，尤其对于血肿体积≥30 mL的患者。外科治疗的主要目的在于及时清除血肿、解除脑压迫、缓解严重高颅压及脑疝、挽救患者生命，并尽可能降低由血肿压迫、细胞毒性物质释放导致的继发性脑损伤。目前主流的术式包括骨瓣开颅血肿清除术、小骨窗开颅血肿清除术、立体定向穿刺置管引流术、神经内镜血肿清除术等。壳层出血的手术治疗一直具有争议性。

Okuda等研究显示，通过手术减少血肿体积有助于抑制脑水肿的发展。一项大规模回顾性研究纳入了台湾地区2000—2013年诊断的自发性脑出血患者，在进行倾向性匹配评分后，发现神经内镜组和开颅手术组在随访1~3个月时继发血管事件的风险显著高于对照组（HR 分别2.08和1.95），但随访3 a后风险显著降低（HR 分别0.52和0.52），提示及时手术干预血肿清除有利于预防继发性血管事件和改善长期预后。

Zuo等研究表明，实施小骨窗开颅血肿清除术清除血肿可以减少出血诱导的脑组织损伤，并指出这种效果与减少PHE形成及凝血产物诱导的炎症反应相关。脑内血肿国际外科治疗试验（Surgical Trial InIntracranial Hemorrhage，STICH）研究旨在比较脑出血患者早期手术（出血24 h内）与保守治疗的效果，该研究采用平行组试验设计，共纳入27个国家83个中心共1 033例幕上脑出血患者，研究结果显示早期手术相较保守治疗总体而言并无显著获益。

STICHⅡ研究证实，早期手术不会增加6个月时的病死率或致残率。Zhou等通过荟萃分析评估了微创手术（minimally invasive surgery，MIS）与其他治疗方案（包括保守药物治疗和传统开颅术）在幕上脑出血患者中的疗效，该研究对涉及12项高质量随机对照研究合计1 955例脑出血患者进行了分析，结果显示对于幕上脑出血患者，MIS相比其他治疗方案可减少继发性脑损伤，患者获益更多。对于小脑出血，如果第四脑室完全闭塞，应在恶化前紧急清除血块。

此外，对于小脑出血患者，当出血直径>3 cm或意识障碍加重时［格拉斯哥昏迷评分（Glasgow coma scale，GCS）评分≤13分］，应在病情恶化前积极进行血肿清除，缓解压迫。近来一些研究结果表明MIS治疗或MIS联合溶栓显示出令人鼓舞的结果。动物研究发现，MIS可降低谷氨酸含量、神经功能缺损评分、血球周围ET-1水平、血-脑屏障通透性和脑含水量，特别是在脑出血后6~12 h进行MIS。

MISTIE Ⅱ试验表明，微创手术联合组织型纤溶酶原激活剂可有效降低PHE体积。在MISTIE Ⅲ试验中，手术组患者在治疗结束时血肿不超过15 mL，1 a后神经系统预后得到改善。同样，最近的一项研究表明，微创神经内镜手术进行脑出血清除可以减轻术后PHE的进展；血肿去除率越高，PHE进展越慢。

虽然血肿清除手术已被证明是一种很有希望的治疗PHE的方法，但患者的预后是否能显著改善尚不清楚。Fung等报道，接受简单减压手术（不去除血肿）的患者比对照组患者发生的PHE更加严重，但90 d的神经功能方面无统计学差异。或许，当更加详细和标准化脑出血的手术指征后，手术干预在减少脑水肿等继发性损伤方面的益处将逐渐显现。与PHE不同的是，血肿内水肿主要与张力性血肿有关。

张力性血肿与囊状肉芽的形成有关，保守治疗效果不佳。因此，如果影像学检查诊断为张力性血肿，应进行手术治疗。研究显示，脱水疗法不能减轻张力性血肿患者的症状，而手术能有效降低颅内压，减轻患者的临床症状。

3. 小结

脑出血作为一种容易导致不良预后的脑卒中亚型，尚缺乏有效的治疗手段。脑出血后继发性脑水肿在神经系统损伤中具有关键作用，其形成机制可能与血肿占位、BBB破坏、凝血酶激活、红细胞裂解产物毒性以及炎症等因素有关。

脑出血后继发性脑水肿与预后不良有紧密关联，通过手术早期清除血肿似乎有较大益处，但手术效果仍具有争议，受血肿位置、体积以及身体条件等众多因素影响，外科医师在术前应对患者病情进行综合评估后决策。此外，目前亟需更多高质量的临床研究来验证外科手术治疗脑出血后脑水肿患者的临床效果，确定最佳的手术时间以及手术方式等，以确保患者能通过个性化的手术治疗获益。

来源：罗静,巫奕伶.脑出血后继发脑水肿患者外科治疗的研究进展[J].中国实用神经疾病杂志,2024,27(08):1049-1052.

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