作者：郝志敏，段志敏，向志等，中国医学科学院北京协和医学院皮肤病医院皮肤内科
银屑病与心血管疾病及非酒精性脂肪肝关系密切[1-2]。脂代谢紊乱在银屑病患者中较常见，银屑病的治疗过程中常伴有降脂治疗的合并用药。目前临床上常用的降脂药物有他汀类和贝特类，另外具有新作用机制的降脂药物如胆汁酸螯合剂、吡格列酮和前蛋白转化酶枯草杆菌蛋白酶9（PCSK9）抑制剂等也逐渐被应用于临床。已有多项临床和基础研究关注降脂药物对银屑病转归的影响。本文概述了银屑病患者脂代谢异常及其致病机制，并进一步对降脂药物及相关药物靶点对银屑病转归影响的研究进展作一综述。
1银屑病患者脂代谢异常及其致病机制
银屑病患者的脂代谢异常一直是研究的热点。针对49项银屑病患者脂质研究的大型荟萃分析结果提示，银屑病患者的总胆固醇、甘油三酯（TG）、低密度脂蛋白（LDL）、极低密度脂蛋白（VLDL）和载脂蛋白B水平均显著高于对照组，而高密度脂蛋白（HDL）浓度显著降低[3]。氧化的LDL和LDL均被树突状细胞摄取，导致白细胞介素（IL）-6和IL-1β的分泌水平增加，诱导辅助性T细胞（Th）17和滤泡辅助性T细胞（TFH）的分化[4]。高血脂诱导小鼠的CD1b+树突状细胞分泌IL-6，并诱导T细胞高表达IL-17A。同时，银屑病皮损中积聚的磷脂和胆固醇作为自身抗原，可直接激活自身反应性T细胞，诱导自发性银屑病模型[5]。银屑病患者血清中单不饱和脂肪酸（MUFA）的比例增加，多不饱和脂肪酸（PUFA）的比例降低。MUFA浓度和银屑病面积和严重程度指数（PASI）评分呈正相关；而血清二十二碳六烯酸（DHA）和n-3多不饱和脂肪酸（n-3PUFA）与PASI呈负相关[6]。关节病性银屑病患者的饱和脂肪酸（SFAs）和MUFA水平均显著增高，而PUFA水平则下降[7]。SFAs水平增加是高脂肪饮食（HFD）诱发小鼠银屑病样皮损的主要原因。SFAs诱导骨髓细胞产生Toll样受体样刺激反应，促进角质形成细胞活化。HFD诱导的肥胖间接影响皮肤和免疫细胞状态，使得小鼠皮损受到咪喹莫特刺激后促炎症反应增强[8]。此外，银屑病患者存在共轭原代胆汁酸、牛磺酰氧胆酸盐和糖脱氧胆酸盐功能失调，这些变化导致银屑病患者血浆胆固醇前体及其氧化衍生物表达显著升高[9]。胆汁酸螯合剂促进肝内胆汁酸合成，不仅减少胆固醇合成，同时抑制了HFD小鼠模型中具有银屑病特征的自发性皮肤炎症[10]。
2降脂药物对银屑病影响及其机制
2.1他汀类药物他汀类药物为3-羟基-3甲基戊二酰辅酶A还原酶抑制剂，可降低患者总胆固醇和LDL水平，并在一定程度降低TG及提高HDL表达水平。他汀类药物调节血管细胞间粘附分子-1（VCAM-1）的表达，抑制单核细胞和巨噬细胞迁移[11]，降低血清肿瘤坏死因子（TNF）-α和IL-6等促炎症细胞因子的表达水平[12]。阿托伐他汀抑制CD4+T细胞的增殖和迁移[13]，并且上调健康志愿者人叉头框蛋白P3（FOXP3）、转化生长因子β和IL-10的表达，并增加外周血中调节性T细胞（Treg）的数量[14]。诸多研究证明他汀类药物可降低银屑病的风险。
BRAUCHI等[15]对36702例银屑病患者进行病例对照分析，结果发现他汀类药物短期使用者的银屑病患病风险降低。一项针对5项随机对照试验（RCT）的荟萃分析结果示，接受他汀类药物治疗的患者PASI改善明显大于安慰剂对照者。他汀类药物治疗可改善银屑病患者皮损，尤其是重度患者[16]。然而，也有证据提示他汀类药物对银屑病皮损改善不明显。AISALMAN等[17]发现口服辛伐他汀对接受窄谱中波紫外线（NB-UVB）治疗的银屑病患者病情改善不显著。另一项对照研究结果提示外用倍他米松乳膏治疗的银屑病患者，予联合口服阿托伐他汀治疗后，PASI降低的差异无统计学意义[18]。因此，他汀类药物对银屑病预后的影响仍需更多大规模的RCT或真实世界研究进一步明确。
2.2吡格列酮吡格列酮可高选择性作用于过氧化物酶小体生长因子活化受体（PPAR）γ，PPARγ的活化可调节脂肪细胞分化，增加脂肪酸转运蛋白和脂肪酸转运酶的表达，降低TG与LDL水平，增加HDL表达水平。有研究表明，银屑病患者皮损中PPARγ表达下降[19]。银屑病患者CD4+T细胞中，PPARγ表达显著降低，且与PSAI评分呈负相关[20]。在一项为期12周的前瞻性随机、开放标签、平行组对照研究中，将银屑病患者分别予口服甲氨蝶呤和吡格列酮的疗效进行比较，结果示2组治疗结局差异无统计学意义（P>0.05），表明吡格列酮的有效性与甲氨蝶呤相当[21]。吡格列酮联合阿维A及NB-UVB治疗银屑病，疗效显著高于单用药物或光疗[22-23]。一项针对6篇RCTs的系统综述和荟萃分析结果提示，吡格列酮单药治疗组或吡格列酮联合治疗组与安慰剂对照组相比，PASI改善差异均有统计学意义（P＜0.00001），且3组不良反应发生率比较差异无统计学意义（P>0.05）[24]。上述研究为吡格列酮在银屑病患者中的应用提供了参考，提示吡格列酮是治疗银屑病患者安全且有效的选择。
2.3胆汁酸螯合剂和促泌剂胆汁酸螯合剂如考来替泊和考来烯胺可通过结合肠道中的胆汁酸，阻碍胆汁酸的肝肠循坏，阻止胆汁酸的重吸收，促进肝内胆汁酸合成，消耗体内胆固醇，从而达到降血脂的目的。银屑病小鼠动物模型中，采用考来烯胺治疗小鼠银屑病样皮损及抗炎作用显著。SHI等[10]采用HFD喂养小鼠4周，发现小鼠皮肤中γδT细胞募集增多以及IL-17A表达增加，小鼠自发形成银屑病样皮损；予考来烯胺后抑制了HFD诱导的小鼠银屑病样皮损，同时减少了γδT细胞的浸润和促炎症因子的表达。然而，目前尚无临床研究证实考来烯胺对银屑病预后的影响，仍需随机双盲试验来进一步证实考来烯胺治疗银屑病的有效性。熊去氧胆酸可促进胆汁酸的分泌，并能抑制肝脏胆固醇的合成。口服胆汁酸已被证明可以通过影响肠道菌群和肠道内毒素的摄取来改善银屑病患者皮损[25]。一项纳入40例银屑病患者的RCT结果示，甲氨蝶呤联合熊去氧胆酸治疗银屑病患者24周后，银屑病皮损改善显著优于甲氨蝶呤单药组，组间PASI评分改善比较差异有统计学意义（P=0.008）[26]。上述研究均提示熊去氧胆酸可能对银屑病转归有益，但仍需要更大规模的临床试验和基础研究来进一步验证其作用。
2.4PCSK9抑制剂PCSK9抑制剂通过抑制PCSK9与肝细胞的低密度脂蛋白受体（LDLR）结合，阻断LDLR的肝内降解，从而增加低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）的摄取和清除，降低血浆内LDL-C的水平。银屑病患者PCSK9水平显著升高，PCSK9浓度与身体质量指数和TG水平呈正相关。有研究报道予甲氨蝶呤治疗3个月后，银屑病患者血清PCSK9浓度降低[27]。此外，咪喹莫特诱导的小鼠银屑病样皮损中PCSK9过表达，抑制PC－SK9可以通过抑制角质形成细胞的过度增殖和凋亡来减少咪喹莫特诱导的炎症反应。有研究报道局部应用靶向PCSK9的小干扰RNA有望治疗银屑病[28]。目前尚无针对PCSK9抑制剂治疗银屑病的临床研究，但上述研究结果均表明，PCSK9在银屑病中发挥重要的作用，并促进冠状动脉粥样硬化等合并症的发生，提示应将PCSK9视为银屑病重要的治疗靶点。
2.5Omega-3脂肪酸Omega-3脂肪酸能降低肝脏LDL的合成，减少糖异生，增强脂肪酸β氧化，并减少向肝脏输送的非酯化脂肪酸数量，从原料端抑制TG的合成。来自Omega-3家族的脂肪酸包括α-亚麻酸、二十碳五烯酸、二十二碳五烯酸和DHA。α-亚麻酸处理角质形成细胞后，细胞增殖核抗原（Ki-67）表达减少，角质形成细胞增殖水平降低，丝聚蛋白和兜甲蛋白的蛋白表达增加，改善了银屑病表皮模型的分化，从而降低银屑病三维皮肤模型中的病理表型[29]。DHA可提高角质形成细胞中丝聚蛋白和角蛋白10的表达，导致银屑病三维皮肤模型中角质形成细胞的异常分化减少。同时，补充DHA重新平衡了PPARγ的表达，同时诱导TNF-α的分泌减少[30]。咪喹莫特诱导的小鼠银屑病模型中，Omega-3脂肪酸摄入小鼠组Th17细胞产生较低水平的IL-17、IL-22和IL-23等促炎症细胞因子，而Treg细胞产生更高水平的FOXP3，从而发挥更稳定的免疫抑制作用[31]。CHEN等[32]对18项RCTs进行系统评价，证实了鱼油（富含Omega-3脂肪酸）与常规治疗（NBUVB、外用水杨酸）联合后银屑病患者PSAI评分改善更明显。鱼油内Omega-3脂肪酸对银屑病合并症（包括肥胖、心血管疾病和代谢疾病）的转归产生有益影响。上述基础研究及临床数据均表明，Omega-3脂肪酸对银屑病转归有益。
2.6烟酸烟酸能抑制脂肪组织内的甘油酯酶活性，降低脂肪组织的动员，从而减少肝脏VLDL的合成。烟酸亦可增强脂蛋白脂酶的活性，促进血浆TG的水解，降低VLDL浓度，使VLDL向LDL的转化减少，从而降低总胆固醇和LDL-C水平。目前尚无临床及基础研究结果提示烟酸对银屑病转归的影响。但有研究结果表明，烟酸受体激动剂——富马酸盐能显著改善银屑病皮损，即富马酸二甲酯减弱了小鼠模型的银屑病样组织炎症反应，并改善了其表皮分化[33]。目前多种富马酸盐已被批准或正在进行临床研究用于治疗中、重度斑块状银屑病[34]。鉴于烟酸与富马酸盐均能激活表皮细胞中的羟基羧酸受体2（HCA2）[35]，而HCAR2激动剂与外源配体结合后具有抗炎作用[34]，但烟酸能否通过激活HCAR2治疗银屑病尚需进一步研究。
随着近年来对银屑病与肥胖、代谢综合症、心血管疾病等共病的研究进展，降脂药物成为联合治疗及预防不良心血管事件发生的重要手段。已有临床试验证实他汀类药物、吡格列酮、Omega-3脂肪酸对银屑病转归有益。同时，基础实验研究支持考来烯胺、PCSK9抑制剂和烟酸具有免疫调节作用，可能对银屑病转归有益。然而，上述药物对银屑病转归的影响仍需要大量基础研究和临床试验甚至真实世界研究来证实，以便为临床医生提供用药信息，进一步指导治疗。
参考文献略。
来源：郝志敏,段志敏,向志.降脂药物对银屑病转归影响及机制[J].临床皮肤科杂志,2024,53(07):440-443.
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