作者：王茜莹，王茜，祖丽乎马尔·帕尔哈提，米丛波，新疆医科大学第一附属医院（附属口腔医院）口腔正畸科
错牙合畸形是一种常见的牙颌面畸形，根据上下颌骨矢状向关系将骨性错牙合畸形分为骨性Ⅰ类、骨性Ⅱ类和骨性Ⅲ类错牙合畸形。此类疾病不仅影响患者的咀嚼、吞咽、发音等口腔生理功能，还会影响患者的容貌及心理健康。颌面部骨骼的生长发育受到遗传因素和环境因素的共同影响，此类疾病的病因较复杂。
有研究表明咀嚼肌功能改变与颌骨的三维方向生长变化密切相关。负责调控肌肉纤维中Ⅰ类肌球蛋白(Myosin 1H) 的MYO1H 基因单核苷酸多态性(single nucleotide polymorphism，SNP)被认为与下颌骨的生长发育相关。基因表达的研究对临床疾病治疗具有指导意义，故本文就MYO1H 基因多态性与骨性错牙合畸形相关遗传变异作一综述。
1.Ⅰ类肌球蛋白特点和功能
肌球蛋白是一种通过水解ATP 产生机械动力的分子马达，也是细胞骨架的重要组成部分。它由肌动蛋白纤维、微管和中间纤维三部分组成，参与信号传导、胞质分裂、胞饮作用、靶向小泡运输及趋化性等内在多种细胞活动。Ⅰ类肌球蛋白是肌肉收缩过程中不可缺少的蛋白之一，通过水解ATP 酶产生能量为肌肉收缩提供动力。肌球蛋白是一种超家族蛋白质，根据来源不同分为：传统肌球蛋白和非传统肌球蛋白。
非传统肌球蛋白相较于传统肌球蛋白功能更加广泛，是因为它在羧基末端有蛋白结合位点，有将蛋白承载至靶区域的功能，能够参与跨膜运输和信号传递等重要的细胞活动。Ⅰ类肌球蛋白是肌球蛋白超家族中种类最多的一种非传统肌球蛋白，由一条重链和两条轻链组成，最早被发现在低等真核细胞生物中广泛表达。人类基因组包含约40 个不同的肌球蛋白基因，分为12 个亚家族。
在人体内，Ⅰ类肌球蛋白至少存在8 种编码基因(MYO1A-MYO1H)，参与细胞器转运，离子通道门控和细胞骨架重组。2003 年Korfage 等学者通过免疫组织化学染色和基因表达研究，在咬肌中发现了肌球蛋白重链亚型。2004 年Stedman 等学者通过咀嚼肌的
2000 年Ogütcen-Toller等验证了咀嚼肌对髁突发生所产生的机械牵拉作用，同时发现下颌骨生长过程中翼外肌纤维生长走向与下颌骨膜内成骨方向具有一致性。喙突及下颌角等部位颌骨的生长受到咀嚼肌肌肉组织遗传性改变的影响，从而导致下颌骨发育异常。骨骼肌收缩依赖肌球蛋白重链异构体，而下颌骨咀嚼肌生长由不同肌球蛋白家族成员共同调控，其基因单核苷酸变异会导致错牙合畸形的发生。
2.MYO1H 基因与肌肉及颌骨的关系
MYO1H 基因位于人类12 号
MYO1H 的突变能够在生物体内引起不同的生长发育结果，不仅与下颌后缩相关，其12q24 位点的突变还会导致下颌前突。2018 年Sun 等利用靶向测序技术识别到与下颌前突相关的MYO1H 基因rs3825393 位点，还在建立的斑马鱼下颌骨模型中检测到MYO1H 同源基因的表达，同时在MYO1H 基因敲除模型中观测到颌骨的软骨缺陷。
2022 年国内学者温
3.MYO1H 基因多态性相关的错牙合畸形
随着基因表型和基因组数据库的发展，骨性错牙合畸形与核苷酸多态性的相关性越来越清晰。不同个体和群体对疾病的易感性、抵抗性以及其他生物学性状有差别，其遗传学基础是人类基因DNA 序列的变异，单核苷酸多态性是其中最常见的变异。单核苷酸多态性是由于单个核苷酸改变而导致的核酸序列多态，是继限制性片段长度多态性与简短串联重复多态性后的第3 代DNA 遗传标记。
SNP 具有分布广泛、数量多、等位基因频率、基因分型计算简便、适于快速、规模化筛查等优点，近几年被广泛应用于医学及生物研究的诸多领域。以下针对不同骨性Ⅱ、Ⅲ类错牙合畸形相关MYO1H 基因SNP 位点进行讨论。
3.1 MYO1H 基因多态性与骨性Ⅱ类错牙合畸形
大多数疾病的发生受到遗传因素和环境因素的综合作用，遗传因素导致骨性错牙合的发生，环境因素加重了畸形的程度。研究表明下颌骨生长发育的大小和形状主要受遗传因素影响，在下颌后缩的病因中家族遗传占有重要地位。
2019 年国外学者Cunha 等从646 例巴西患者样本基因分型中发现MYO1H 基因rs10850110 位点的基因型频率在骨性I 类和骨性II 类之间差异有统计学差异，即验证了该基因与颌骨矢状向发育相关。2016 年Arun 等学者对骨性Ⅱ类人群MYO1H 基因3 个SNP 位点分析，发现rs3825393 多态位点增加了印度人群下颌后缩的风险，认为MYO1H 基因在导致骨性Ⅱ类下颌后缩面型中起关键作用。
针对相同位点，我国学者尹倩和李晓晖等分别对我国山西地区和内蒙古地区骨性Ⅱ类患者MYO1H 基因中rs3825393 多态位点检测，同样发现携带该位点AG 基因型患者易感风险更大，该位点可能是骨性下颌后缩的风险因子。
Hussein 等学者在2022 年发现MYO1H 基因新的位点(rs11066446)也可能是导致骨性Ⅱ类错牙合患者下颌矢状向长度减小的候选SNP。目前关于导致骨性Ⅱ类错牙合畸形的易感基因的基因定位研究较少，更多相关位点有待进一步探索。
3.2 MYO1H 基因多态性与骨性Ⅲ类错牙合畸形
家族和双胞胎研究证实了骨性Ⅲ类错牙合畸形是一种具有复杂病因的多基因遗传疾病。早期通过大量的连锁分析定位了与骨性Ⅲ类相关的可疑致病基因及区域，而后的关联研究在此基础上进行验证。目前已有大量关于MYO1H 基因多态性与错牙合畸形相关性的研究。Tassopoulou-Fishell 等在不同种族下颌前突的人群中定位了33 个SNP 位点，在其中发现位于12q24.1 的MYO1H 基因rs10850110 位点的G 等位基因过度表达。
Ghergie 等为了验证MYO1H 基因rs10850110 位点在不同错牙合畸形人群中的分布情况，对罗马尼亚的Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ类患者进行了单核苷酸多态性分析，研究结果表明MYO1H 基因对下颌骨发育有影响。da Fon-toura 等通过主成分分析和基因分型等手段筛选了颅面骨骼变异相关的候选基因，结果显示MYO1H 基因上游rs11066446位点与颌骨变异相关联，揭示了遗传因素在颌骨矢状向和垂直向生长发育中发挥的重要作用。
2017 年Cruz 等对54 例骨性Ⅲ类患者的10 个候选位点进行研究，发现MYO1H 基因的rs10850110(A<G)位点突变与下颌前突表型的风险增加相关联，进一步证实了MYO1H 基因可作为骨性Ⅲ类下颌前突的易感基因。2018 年Yahya 等对马来西亚人群的研究也证明了MYO1H 基因多态性是骨性Ⅲ类疾病的危险因素。
尽管近年关于MYO1H 和颌骨发育关联的研究逐渐增多，根据地域和人种的不同，针对MYO1H 基因多态性的研究得到了不同的结果。2020 年一项针对伊朗人群的研究结果显示MYO1H 基因位点rs10850110 和rs11611277 的多态性与下颌前突无显著相关性；并且有研究在接受过正颌外科手术的成年患者的咬肌中检测到MYO1H 基因较低的表达。但2022 年Gullianne 等以及Milosevic 等学者在下颌前突人群中进行的关联研究，结果均支持MYO1H 基因rs10850110 和rs3825393基因多态性是下颌前突发育的危险调节因子的观点。不同的研究结论提示未来仍需要对不同地区进行更大样本量的研究。
4.总结与展望
随着基因表型和基因组数据库的发展，遗传病因的深入研究有助于对骨性错牙合畸形的管理。利用连锁分析和关联研究等技术可以识别导致这种畸形的致病基因。将遗传因素和环境因素相结合，形成一个整体的思路进行治疗有利于克服治疗过程中遇到的困难。儿童时期基因的管控，可以帮助临床医生早期处理，以微创的方式筛查骨性错牙合畸形易感性个体。
治疗过程不能只局限于下颌骨，颅面骨骼的发生过程与咀嚼肌生长、髁突发育及
尽管诸多研究证实调控肌肉功能的基因突变会影响骨骼的生长发育，但如今对肌肉在胚胎期和出生后影响骨骼发育的机制以及双方的动态平衡关系的研究还不够深入。同时MYO1H 基因与下颌骨变异相关联的研究不成熟，在未来的研究中应评估相关基因的其他SNP 位点，以确定其与颌面部骨骼发育的关系。综上所述，为了确定有争议的基因，未来需要设计良好、样本量更大的研究来证明基因多态性与骨性错牙合畸形易感性之间的关系。
来源：王茜莹,王茜,祖丽乎马尔·帕尔哈提等.Myosin 1H基因多态性与骨性错(牙合)畸形的研究进展[J].临床口腔医学杂志,2023,39(10):627-629.
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