作者：吴兴宇，右江民族医学院研究生学院；黄常坚，右江民族医学院附属梧州医院暨梧州市人民医院神经外科

蛛网膜下腔出血（subarachnoid hemorrhage，SAH）是指大脑底部或脑组织表面的血管破裂后血液流入蛛网膜下腔导致的一种脑卒中，占所有脑卒中的5%~10%，仅次于急性脑梗死和脑出血。颅内动脉瘤是指颅内动脉的管壁在各种因素的共同作用下发生局限性、病理性的扩张，由于其有潜在的破裂风险而被人们所警惕，而颅内动脉瘤破裂后造成的自发性蛛网膜下腔出血被称为动脉瘤性蛛网膜下腔出血(aneurismal subarachnoid hemorrhage，aSAH)，它是SAH最常见的病因，约占SAH的85%。

尽管在过去的几十年里，由于公共卫生干预和人们生活方式例如吸烟率降低和高血压的有效管理等因素的变化，全球aSAH总体发病率呈下降趋势，但在中国，特别是农村地区，包括aSAH在内的脑卒中发生率正在增加。在aSAH高发病率的基础上，预防和治疗aSAH后的早期脑损伤(early brain injury, EBI)、迟发性脑缺血(delayed cerebral ischemia, DCI)、癫痫发作和其他并发症的新策略在改善预后中就显得尤为重要。因此，本研究通过回顾与EBI及DCI相关的血清生物标志物，讨论当前及未来潜在的研究方向。

1. 外周炎症细胞指标

1.1 外周血炎症细胞

KHEY等的研究表明，aSAH后的神经炎症和免疫紊乱可能在EBI和DCI中发挥重要作用。中性粒细胞是炎症反应中最早迁移到受损的脑组织的炎症细胞，并在早期（24～48小时）达到峰值。其通过释放促炎细胞因子和其他细胞毒性产物，如活性氧、组织蛋白酶、基质金属蛋白酶-9（matrix metalloproteinase-9，MMP-9）和髓过氧化物酶（myeloperoxidase，MPO）加重炎症反应，进而导致血脑屏障（blood-brain barrier，BBB）破坏，脑水肿、灌注不足和神经细胞损伤。

aSAH后淋巴细胞在中枢神经系统中主要是参与对脑损伤的保护机制。特定的淋巴细胞亚型，如调节性T细胞（Tregs）在消除炎症中起关键作用，并且是大脑主要保护性免疫调节剂。其主要通过阻断toll样受体4(TLR4) /核因子-κB（NF-κB）信号通路的激活来减轻炎症反应，诱导小胶质细胞向更有利的M2样表型转变，抑制中性粒细胞衍生的MMP-9的作用，以保护血脑屏障功能的完整性。

单核细胞是机体固有免疫的重要细胞。既往的研究认为，SAH后第1、2天单核细胞会大量持续浸润脑实质。而在最近的一项动物实验中提到，PD-1+单核细胞在SAH后可在趋化因子的作用下积累到损伤部位，通过诱发脑血管痉挛而加速DCI的形成。

中性粒细胞、淋巴细胞和单核细胞与aSAH的继发性损伤均有相关性，并且已被证明这些外周血炎性指标与aSAH患者的预后有关。因此，aSAH患者不良预后与外周血中性粒细胞、淋巴细胞、单核细胞水平有关。但考虑到目前的证据水平，预防性地抑制中枢性炎症或许仍不可行，这可能与aSAH后炎症反应、脑血管痉挛及脑缺血发生时间不同有关，这将可能是以后临床试验的研究重点。

1.2 外周血炎症细胞复合指标

由于单一的生化指标在反映aSAH预后方面受到限制，血小板与淋巴细胞比值（PLR）、中性粒细胞与淋巴细胞比值（NLR）、淋巴细胞与单核细胞比值（LMR）是综合参数，能较好地反映细胞的免疫活性，具有更好的预测作用。最近的研究表明，PLR、NLR和LMR是评估预后的潜在新生物标志物，可以作为aSAH不良预后更好的预测因子。

全身炎症反应指数(systemic inflammatory response index,SIRI)被定义为中性粒细胞计数×单核细胞计数/淋巴细胞计数，在此前被广泛应用于肿瘤学研究。而最近的一项回顾性队列研究表明：入院时SIRI升高与aSAH患者的临床状态较差和功能结局较差有关，对aSAH后的功能结局具有较高的预后价值。

与PLR、NLR和LMR相比，SIRI在预测aSAH预后方面暂时表现出更好的性能。但是仍需要进一步的研究来证实这些结果并澄清所涉及的机制。综上所述，血清中的PLR、NLR、LMR、SIRI对评价aSAH患者的病情及预后具有潜在的价值，联合检测或许可以进一步提高对预后评估的敏感度及特异度。

2. 外周血生物标志物

2.1 激肽释放酶

组织激肽释放酶（tissue kallikrein，TK）是丝氨酸蛋白酶的一个亚组，是激肽释放酶-激肽系统的重要组成部分。激肽释放酶-激肽系统属于炎症反应系统，主要参与血管通透性、炎症反应、血栓形成和血液凝固等病理生理过程。TK是激肽释放酶-激肽系统的重要组成部分，具有调节血压、收缩和放松平滑肌、刺激血管细胞生长、改善血管通透性、抑制炎症级联反应、维持电解质平衡、减轻疼痛等作用。

在一项动物实验研究中发现，外源性TK可通过抑制TLR4/ NF-κB，激活核因子红细胞相关因子-2信号通路，改善脑血管痉挛来减轻缺血性脑卒中大鼠模型的脑损伤。因此，循环中的TK可能是aSAH后DCI发生的潜在生物标志物。而BIAN团队的一项研究表明，在aSAH患者中，血清TK浓度下降与入院WFNS评分和改良Fisher评分高度相关，血清TK成为卒中发作后DCI发生的独立预测指标，证实了血清TK是作为评估出血严重程度和预测人类aSAH后DCI的有希望的生物标志物，并且在急性脑损伤后，人体循环TK浓度降低可能与TK的耗竭有关。因此，在未来的治疗中，补充TK或许可以成为急性脑损伤疾病新的治疗靶点。

2.2 神经红蛋白

神经红蛋白（neuroglobin，Ngb）是一种大脑特有的血液蛋白，在缺氧缺血性脑损伤期间，它的产生会额外的增加。在LIU等的研究中表明，Ngb是通过变构调节特异性结合并减少过量的一氧化氮（NO），因此通过减少神经组织中的活性氧来充当神经保护剂。有报道指出，TBI、aSAH和缺血性卒中患者的脑损伤期间血清Ngb水平显著升高，但Ngb水平与aSAH后DCI发生之间具体是通过何种机制相关联尚不清楚。

然而，在李瑾等的一项临床研究中发现，aSAH后DCI患者的血清Ngb水平显著高于非DCI患者。这意味着aSAH早期的Ngb水平可作为预测DCI发生的易于获得的生物标志物。目前对于aSAH后DCI患者Ngb的研究较多地集中在血清Ngb水平，而脑脊液（CSF）Ngb水平与aSAH后DCI的研究仍较为欠缺。虽然通过已有的研究已经表明血清Ngb水平是一种非常具有潜力的新兴标志物，这可能为aSAH的治疗提供了新的思路。因此，在未来需要进一步的研究来确定CSF中的Ngb水平与aSAH后DCI的相关性，以补充验证当前研究的结果。

2.3 半胱天冬酶

半胱天冬酶（Caspase）是蛋白酶家族中的一员，负责启动和介导细胞死亡信号。过去曾有报道，Caspase的失调激活在神经退行性疾病如脑损伤和神经炎症性疾病中起着多种重要的作用。而目前越来越多的证据表明Caspase参与神经元凋亡或死亡、内皮细胞凋亡，以及SAH后初始阶段由细胞凋亡、焦亡和坏死性凋亡诱导的炎性细胞因子的增加。

WANG等的研究表明，aSAH后第3天收集的半胱氨酸蛋白酶-3（Caspase-3）的值预测了6个月的死亡率和不良的结果。HIRSCH等的研究中炎症小体半胱天冬酶-1（Caspase-1）可以区分aSAH后的良好和不良临床结果。而YUAN等的研究表明，Caspase裂解的细胞角蛋白-18可以预测aSAH后6个月的死亡率和不良结局。因此，Caspase的活化产物可能是DCI的潜在预测生物标志物，这为治疗提供新的思路。

而根据Caspase在神经炎症中的作用机制，目前以Caspase为治疗靶点的研究主要集中在天然及人工合成的Caspase抑制剂上。但是因为Caspase抑制剂的毒副作用，目前还没有Caspase抑制药物用于SAH的临床治疗的报道。因此，关于如何降低Caspase抑制剂的毒性及提高抑制剂的靶向性可能是未来开发Caspase抑制药物的关键步骤。

2.4 半乳糖凝集素

半乳糖凝集素是一类在进化上相对保守的蛋白质，广泛存在于哺乳动物体内。这些凝集素结合糖基化的蛋白质和脂质存在于细胞外、细胞膜内和细胞内。而半乳糖凝集素-3（Gal-3）由于其具有C端碳水化合物识别结构域（CRD）和使蛋白质多聚化的N末端非凝集素结构域，在半乳糖凝集素家族中成为一个独特的存在。其在神经系统炎症反应中的作用主要是参与脑室下区中的神经母细胞迁移、胶质发生及新生血管的形成。

有证据表明Gal-3可能是aSAH历史上的一个重要预测标志物。例如，在一项回顾性分析中提到Gal-3临界值为3.48 ng/mL，预测DCI进展或不良结局的特异性为70.6%，灵敏度为73.3%。因此，提出其对预测DCI发展的可行性。鉴于Gal-3在神经炎症中的作用及现有临床研究的基础上，我们有理由提出Gal-3是一种潜在的可以预测aSAH预后的新型生物标志物，其循环水平升高与aSAH预后不良有关。因此，继续了解Gal-3及其在aSAH后血管生成、神经发生和神经炎症中的作用可能有助于未来诊断和治疗策略的发展。

3. 其他外周血相关指标

3.1 乳酸

乳酸（lactic acid，LA）是调节大脑代谢的核心，它是通过星形胶质细胞的有氧糖酵解在中枢神经系统中产生，并转移到神经元中，在脑损伤期间充当葡萄糖的替代底物。近来，人们越来越关注乳酸作为神经系统损伤后代谢危象和疾病严重程度的标志。在aSAH中，乳酸已大量使用颈静脉球和微透析导管进行研究，其中脑乳酸升高预示着更差的结局。相比之下，血清乳酸在aSAH中的临床重要性尚不清楚。

在NDIEUGNOU等的一项研究中，高乳酸血症常见于aSAH的早期阶段，与医院死亡率和神经系统结局不良独立相关。在VAN DONKELAAR等的研究中也描述了aSAH后急性期的最大早期血清乳酸水平与DCI相关梗死的风险增加和不良结局相关，且临界值为1.6 mmol/L。但是在POBLETE等的研究中却表明，aSAH后的血清乳酸水平是疾病严重程度的标志，但与医院结局无关。

从以往的一些研究来看，血清乳酸是病理性全身性疾病的可靠标志物或患者结局的预测指标，可作为减少aSAH继发性脑损伤的重要临床靶点。综上，在未来还需要进一步研究以确定外周血乳酸水平在aSAH中的临床意义及其生理机制。

3.2 葡萄糖

入院血糖水平是判断预后最常用的生物标志物之一，在许多疾病诊断或预后中都发挥了非常重要的作用。发生aSAH后会刺激患者的交感神经系统，儿茶酚胺和皮质醇释放，这两种激素都与血糖控制有关。先前已有研究报道，高血糖与aSAH后不良结局和DCI的风险有关。此外，也有研究提到葡萄糖水平与钾、血红蛋白和磷酸盐相关，但病理生理机制尚不清楚。

葡萄糖和钾的比例（GPR）与脑血管痉挛和功能结果显著相关。JUNG等的一项研究结果表明，GPR可以预测aSAH患者入院时的病死率（GPR的临界值为37.8），且预测3个月病死率的敏感性和特异性分别为 90.2% 和 51.0%。而ZHANG等的研究结果则表明，入院时的葡萄糖与磷酸盐比值和WFNS分级、aSAH后3个月结局不佳、血管痉挛相关。因此，关注入院时的血糖水平，对患者的临床结局做出评估、早期进行临床干预可以有效提高患者出院后的生存质量。

4. 总结与展望

目前国内外关于可以作为预测aSAH患者不良预后的外周血生物指标的研究已经取得了长足的进展，一些新型的标志物正在不断被开发利用。但目前针对上述一些较有潜力的新型血清生物学标志物的研究主要集中在基础研究领域，临床研究相对较少。未来仍需要更进一步的探索，以提高临床医师对aSAH的准确判断，在早期更加精确的评估aSAH患者预后，并对其进行早期临床干预，从而进一步改善 aSAH患者的预后。

来源：吴兴宇,黄常坚.外周血生物标志物在预测动脉瘤性蛛网膜下腔出血预后中的研究进展[J].右江医学,2024,52(06):559-563.

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