作者：盛洁，张龙江，南京大学医学院附属金陵医院/东部战区总医院放射诊断科
动脉粥样硬化(atherosclerosis，AS)是心脑血管疾病的病理基础。动脉粥样硬化斑块可按危险程度分为稳定斑块和易损斑块。其中，易损斑块进展速度快，易破裂出血，可引发心血管不良事件（major adverse cardiovascular event，MACE）。因此，早期评估动脉粥样硬化斑块的易损性，并对斑块进行风险分层，对于减少MACE 有重要的意义。
早期识别易损斑块可以指导临床进行有效的AS 防治，降低急性心脑血管疾病的发生率和死亡率。目前，临床常用于诊断AS 的无创性影像学技术包括超声（US）、CT 和MRI 等， 还有
正电子发射体层成像（PET）是目前临床应用最成熟的分子成像技术，其敏感度高、穿透能力好、时空分辨力高，且能够实现准确定量研究，因而受到广泛关注。近年来，PET 技术已越来越多地应用于AS 易损斑块的分子成像研究。本文对PET技术在AS 易损斑块诊断中的应用进展进行综述。
1. AS 的病理生理学概述
当血管内皮细胞发生损伤时，血液中的单核细胞会被募集至病变损伤部位，这些单核细胞通过活化的内皮细胞进入内膜，在血管内增殖分化为巨噬细胞。单核细胞、巨噬细胞和血管平滑肌细胞吞噬脂质形成泡沫细胞，这是动脉粥样硬化发展的开始。泡沫细胞继续释放炎症因子、活性氧等引起一系列炎症反应，使得单核细胞进一步募集，此过程不断重复，形成恶性循环，这是导致斑块不稳定的重要原因。
与其他细胞相比，斑块内炎性巨噬细胞的糖代谢增加；此外，这些巨噬细胞表面还存在多种受体，如
同时，大量浸润的巨噬细胞释放多种蛋白酶降解保护性纤维帽，进一步增加了斑块破裂的风险。此外，脂质沉积和炎症反应会引起血管矿化，这是斑块内出现点状钙化的病理基础。上述过程中存在诸多能够成为AS 分子成像的特异性识别位点。
2. AS 的PET 示踪剂
目前，临床应用于示踪AS 易损斑块的PET 示踪剂有以下几种：糖代谢示踪剂[18F-氟代脱氧
2.1 糖代谢示踪剂
FDG 是一种葡萄糖类似物，能准确反映体内器官/组织的葡萄糖代谢水平，18FFDG是最常用的PET 探针，最常用于肿瘤的诊断。当血管出现炎症时，葡萄糖代谢增加，此时可观察到18F-FDG 摄取增加，据此可识别易损斑块。多项回顾性研究均证实，主动脉18F-FDG 摄取量越高，发生心血管事件的风险越高。
Rudd 等首次进行了前瞻性临床实验，旨在探究斑块稳定性与18FFDG摄取之间的关系，结果表明易损斑块的18FFDG摄取量比稳定斑块高27%。此外，Tawakol 等对17 例颈内动脉狭窄病人进行了18F-FDG PET 扫描，并对
此后，诸多研究通过18FFDG的摄取情况来评估药物对AS 的疗效。一项评估他汀类药物疗效的临床研究招募了确诊AS 但未服用他汀的病人，并将其随机分配到不同剂量的他汀治疗组中，在治疗后第4 周和第12 周对其进行18F-FDG PET 扫描，结果发现随着他汀剂量的增高，斑块18F-FDG 的摄取减少，提示高剂量他汀能够降低斑块的易损性，并具有一定的抗炎效果；同时，该研究还提示18F-FDG PET 具有可视化药物疗效的潜力。
然而，18F-FDG 示踪易损斑块仍具有局限性。由于心肌的糖代谢水平较高，心肌对18F-FDG的摄取较多，故很难对冠状动脉斑块的18F-FDG 摄取进行精确定量。此外，作为一种指示糖代谢的示踪剂，18F-FDG 的摄取缺乏特异性。因此，需要开发对AS 斑块炎症更具有特异性的PET 示踪剂。
2.2 巨噬细胞受体示踪剂
炎性巨噬细胞在斑块内分泌细胞因子和趋化因子，与其他免疫细胞相互作用，从而促进炎症级联反应。炎性巨噬细胞在AS易损斑块的发生发展中具有重要作用，因此，与其相关的各种生物标志物是示踪易损斑块的首选。
2.2.1 68Ga-DOTATATE
SSTR 家族属于G 蛋白偶联受体，具有5 种亚型。其中，生长抑素受体2（somatostatin receptor 2，SSTR2）因具有广泛的分布和生理功能而备受关注。68Ga-DOTATATE 能够特异性结合体内的SSTR2，已被广泛用于神经内分泌肿瘤的诊断。在AS 中，局部的炎性巨噬细胞也能够高表达SSTR2。这使得通过PET 技术示踪SSTR2 成为观察动脉粥样硬化炎症的利器。
Tarkin 等招募了42例AS 病人进行前瞻性研究，发现与18F-FDG 相比，68Ga-DOTATATE 对炎性巨噬细胞具有更高的亲和力。此外，由于心肌摄取较少，68Ga-DOTATATE 比18F-FDG 具有更优越的冠状动脉斑块成像性能。Corovi'等进行了相似的前瞻性临床实验，主要结论与上述试验一致。
此外，研究者通过单细胞测序、RNA 测序等现代生物学手段，确定了SSTR2 存在于标本中的巨噬细胞、周细胞和血管周围脂肪细胞，同时通过放射自显影证实了68Ga-DOTATATE能与SSTR2 特异性结合；该研究还发现，存在SSTR2 的巨噬细胞也同时存在促炎标志物。这些证据充分证明了68Ga-DOTATATE 在评估斑块炎症水平方面的高效性和特异性。
因此，对于AS 炎症水平的诊断，除了18F-FDG 之外，68Ga-DOTATATE 已成为临床应用最广泛的PET 示踪剂。然而上述研究招募的均为需要进行内膜剥脱术的晚期AS 病人。未来的研究可能需要招募更早期的AS 病人，以进一步明确68Ga-DOTATAE 对AS 病人斑块风险分层和预测的能力。
2.2.2 68Ga-CXCR4 配体
CXCR4 是一个7 次跨膜G 蛋白偶联受体，可参与多种生理和病理过程，如淋巴系统和造血系统发育、炎症反应和肿瘤形成与转移等。在AS 中，高表达CXCR4 的巨噬细胞会主动向受损的内皮迁移，这一过程会引起大量炎症反应并增加了斑块的易损性。68Ga- CXCR4配体(68Ga-Pentixafor)能与CXCR4 特异性结合，已被广泛应用于血液系统恶性肿瘤、实体肿瘤的诊断。
Weiberg等回顾性分析了51例肿瘤病人68Ga-Pentixafor PET显像数据，在所有病人的1 411 个病灶中均观察到68Ga-Pentixafor 的摄取，其摄取值与钙化斑块程度和心血管危险因素显著相关。Kircher 等进一步比较了18F-FDG 与68Ga-Pentixafor 的AS 成像性能，结果发现68Ga-Pentixafor 的斑块摄取值高于18F-FDG（分别为1.8±0.5、1.4±0.4）。
上述研究提示68Ga-pentixafor能够更好地识别斑块的炎症环境。然而，目前尚无研究直接阐明68Ga-pentixafor 高摄取的生物学机制和临床意义。目前，68Ga-pentixafor 在AS 易损斑块的诊断研究仍处于前临床研究阶段。
未来可能需要进行大型前瞻性临床试验，以明确68Ga-pentixafor与斑块炎症反应及巨噬细胞炎性标志物表达量之间的关系。此外，需要进一步比较68Ga-pentixafor、68Ga-DOTATATE 和18F-FDG 这3 种示踪剂评估斑块炎症水平的能力，以明确其具体优缺点。
2.3 AS 微环境示踪剂
2.3.1 18F-FMISO
正常情况下，动脉壁通过血管腔与血管外膜之间的氧扩散获得营养，而氧扩散的极限距离为100~200 μm。随着AS 斑块厚度增加，氧扩散效率明显降低，同时增厚的内中膜对氧需求量急剧增加，导致距离血管外膜150~300 μm 处斑块的巨噬细胞聚集区严重乏氧，此为导致AS 乏氧的主要原因。18F-FMISO 是目前唯一获批用于临床的PET 乏氧显像剂。
Joshi 等招募了16 例近期发生过
2.3.2 精氨酸-甘氨酸-天门冬氨酸（RGD）类显像剂
由于受到多种外界刺激（如炎症和乏氧），斑块内代偿性出现血管新生。新生血管结构常不完整，通透性高，这会促进脂质和炎性细胞渗漏，进而导致斑块内出血。研究显示，斑块血管新生会增加斑块破裂的风险，这是易损斑块的重要特征之一。整合素（αvβ3）在新生血管中的表达明显上调。含RGD 肽段的肽类分子可与αvβ3特异性结合。目前，已开发出多种基于RGD 肽的探针，如18F-Galacto-RGD、18F-Fluciclatide、18F-FPPRGD2、18F-FAINOTARGD2等。
Beer 等招募了10 例拟行颈动脉内膜切除术的重度
该研究提示，18FGalacto-RGD 能够被斑块内高表达αvβ3 的区域特异性摄取，有望用于易损斑块的特异性识别。然而，研究所运用的RGD 肽类示踪剂属于RGD 单体示踪剂，其制备复杂且与αvβ3 的特异性结合相对较差。目前尚缺乏运用新一代αvβ3受体示踪剂（如有更高αvβ3特异性结合能力的RGD 肽二聚体类PET示踪剂）进行的大规模斑块内新生血管示踪的临床研究。
2.3.3 68Ga-FAPI
斑块的纤维帽是纤维化的重要表现。结构完整、厚度均匀的纤维帽能使斑块稳定；而纤维帽变薄，则栓子容易脱落并诱发血栓形成，引发严重的心血管事件。因此，纤维帽是稳定斑块的特征性结构。成纤维细胞激活蛋白（fibroblast activation protein，FAP）是一种Ⅱ型膜结合
Wu等回顾性分析了41例接受过68Ga-FAPI PET 检查的病人，发现高危病人68Ga-FAPI 摄取值明显高于低危病人。同时，病理结果提示越薄的纤维帽免疫组化的FAP 表达越高，马松染色面积越小，与68Ga-FAPI PET 的摄取结果一致。
近年来，68Ga-FAPI 在核医学领域的研究备受关注，其在不同疾病（如肾纤维化、心肌纤维化和恶性肿瘤等）中的摄取情况成为研究热点，是一种极具前景的PET示踪剂。然而，目前尚缺乏前瞻性的临床实验，对68Ga-FAPI 在AS 易损斑块中的摄取情况及机制进行详细研究。未来可进一步深入研究。
2.4 AS 斑块内细胞增殖示踪剂
在AS 晚期，巨噬细胞在局部增殖并使斑块扩大。18F-FLT 是胸腺嘧啶的类似物，能间接反映细胞的DNA 合成，是一种增殖显像剂，常用于恶性肿瘤的早期诊断。Ye 等回顾分析20 名受试者，通过Framingham 危险评分将其分为动脉粥样硬化组和健康对照组。结果发现，动脉粥样硬化组的病人颈动脉和升主动脉的摄取显著高于对照组。这表明18F-FLT 能够作为一种反映斑块部位巨噬细胞增殖情况，评估斑块稳定性的PET 探针。然而，目前尚缺乏前瞻性的临床试验对其进一步验证。18F-FLT 在评估AS 易损斑块的进展和预后方面仍处于前临床研究阶段。
2.5 示踪AS 继发性改变的示踪剂
微钙化（也称点状钙化，钙沉积<50 μm）是高危斑块早期继发的病理特征之一，而这种微钙化难以通过CT 或MRI观察。18F-NaF 是一种成熟的PET 示踪剂，能与活性羟基磷灰石晶体相互作用，常用于诊断恶性肿瘤骨转移。
近年来，18F-NaF PET 已用于评估血管和瓣膜疾病中存在的微钙化。Li 等对32例冠状动脉疾病病人进行了IVUS（金标准检查）和18F-NaF PET扫描。该研究采用18F-NaF PET 评估斑块内的微钙化成分及含量，同时以IVUS 技术识别易损斑块及其成分并进行定量分析。结果提示，18F-NaF 的摄取量与IVUS 检测结果呈正相关，其中18F-NaF 在被IVUS 检出的点状钙化、坏死核心及薄层纤维帽中均有较高摄取。
Wen 等对拟进行冠状动脉搭桥术的病人进行了术前的18F-NaF PET 扫描，在术中剥脱冠状动脉内膜并进行与斑块易损性相关的免疫组化检测（CD68、TNF-α、IL-1β、骨桥蛋白表达等），发现冠状动脉18F-NaF 摄取与这些蛋白表达密切相关。该研究直接建立了18F-NaF 摄取与组织病理学判定的斑块易损性的相关性，提示18F-NaF PET 扫描可以为斑块易损性的判定提供强有力的证据。
Hilund-Carlsen 等的系统评价和Meta 分析表明，斑块内18F-NaF 的摄取与心血管疾病风险呈正相关，且能用于动脉粥样硬化药物的疗效评估。18FNaF已经成为临床上用来诊断AS 微钙化和评估斑块易损性的有力工具。同时，其还可进一步用于冠状动脉疾病病人的风险分层，这一结论已在组织学研究中得到证实。
3.基于PET 技术的多模态成像
尽管PET 具有较高的特异性和敏感性，但空间分辨力相对较低。为了定位示踪剂的摄取位置，需要进行解剖学成像。目前，PET/CT 和PET/MRI 是临床应用最广泛的方法。PET/CT 采集速度较快，且CT 数据能够准确用于PET 衰减校正及解剖学定位，是临床上应用最广泛的PET 显像技术。运用不同的PET 示踪剂及CT成像技术能够为AS 病人提供解剖、功能、分子生物学等多方面的影像学信息。
PET/冠状动脉CT 血管成像（CTA）已成为一种准确有效评估冠状动脉狭窄和表征冠状动脉粥样硬化的方法，可提供冠状动脉狭窄位置、程度、钙化积分等信息。PET/CTA 影像的融合可全面准确评估斑块区域特定分子标志物表达情况。Joshi 等进行18F-FDG PET/CTA 成像研究，结果发现，与PET/CT 模式相比，PET/CTA 能够更好地区分冠状动脉FDG 摄取与心肌FDG 摄取。
Mccabe 等则通过18F-FDG PET/CTA 评估了不同成分的脑血管斑块炎症情况，发现斑块基线的标准化摄取（SUV）值能够独立预测5 年内卒中的复发风险。在识别AS 易损斑块方面，MRI 也有其优势。理论上，可以将各种PET示踪剂、MRI对比剂和多种MRI序列结合，以便对AS 易损斑块的病理生理情况进行可视化。
例如，Wurster 等前瞻性招募了21 例冠状动脉疾病病人，进行了18F-NaF 和
综上，PET/MRI 能够根据多模态多参数评估AS 疾病进展，为心血管事件的病理生理机制提供有价值的技术支持。4 小结与展望PET 示踪剂从分子生物学水平为易损斑块的精确诊断及治疗提供了强有力的支持，其中代谢、炎性巨噬细胞受体、细胞增殖、微环境、继发性改变的PET 示踪剂均显示出良好的应用前景。
基于PET技术的多模态成像可结合多种成像模式的优势，将易损斑块结构、功能和分子水平的变化相结合，在易损斑块的早期识别、危险分层、疗效及预后评估方面发挥指导作用。相信随着医学影像技术的发展和各种示踪剂的开发和研究，基于PET 的分子成像技术可以更加全面地了解AS 易损斑块病理生理学的动态变化，提高AS 易损斑块的早期诊断和预后评估能力，从而提升心血管疾病的防治水平。
来源：盛洁;张龙江.PET分子成像在动脉粥样硬化易损斑块中的临床研究进展[J].国际医学放射学杂志,2023,46(06):685-690.
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