作者：龚美灵，程兴群，吴红崑，四川大学华西口腔医院老年口腔科
PD的主要病理特点为中脑黑质
牙周炎是一种非常常见的慢性炎症性破坏性疾病，它是一种多因素疾病，除了牙菌斑的细菌及其产物作为始动因子以外，还受其他局部刺激因素的影响和全身因素的调控。在此基础上，已有大量研究表明牙周炎可能是各种系统性疾病（如心脑血管疾病、糖尿病、
而到目前为止，牙周炎和PD相关的研究还较少，其联系也大多建立在PD引起的认知和运动障碍，可能会影响牙周炎的发生发展，而牙周炎导致的局部及全身炎症是否会影响PD的发生发展有待进一步深入研究。本文旨在就近年来PD和牙周炎相关联系的研究进展进行总结，或可为PD和牙周炎的预防、诊断和治疗提供新思路。
1.PD 影响牙周健康
由于PD会导致运动功能障碍和认知障碍等，可能会影响患者日常口腔卫生护理的质量和频率，因此牙周炎被视为与PD临床症状相关的口腔卫生不良后果之一。多项研究显示：帕金森患者的口腔卫生状况较差，牙周炎患病率较高。
Pradeep等进行的一项牙周炎和PD关系的研究显示：PD患者的牙周探诊深度、临床附着水平、牙龈指数、菌斑指数、探诊后出血率等牙周指标均较对照组差，且随着PD严重程度而加重。Cicciù等比较了45例轻度PD患者和对照组的口腔健康状况，结果显示PD患者的牙周炎患病率显著高于对照组。
Lyra等的研究纳入了28名PD患者，发现他们的牙周炎患病率较高（75%），且多数程度较重，PD临床症状相对更重的患者的牙周状况各项指标也更差。横断面研究显示：即使PD患者与对照组在使用口腔卫生措施及频率方面无明显差异，两组间重度牙周炎的患病率仍存在明显差异，这可能与PD进展和运动机能减退导致的灵活性不足有关。
也有研究发现PD患者牙周状况与对照组无明显的差异，可能是由于该研究纳入的PD患者处于早期或中期，仍具有良好的手部运动技能所致。由于上述大多数研究都属于观察性研究，且样本含量较小，证据水平较低，所以并不能明确评估PD与牙周炎之间的因果关系，以及PD的一些特定临床症状对牙周炎进展的影响。
在口腔微生物方面，也有研究发现PD患者与正常人群的口腔微生物在组成上存在较大的差异。Rozas等通过病例对照研究，使用了16s rDNA基因测序等方法比较了PD患者与健康人群的口腔微生物群组成，发现PD患者的标本中有较高丰度的
该研究还发现PD患者的口腔卫生习惯与对照组无明显差异，认为PD患者的口腔健康不良和口腔生态失调并非由于口腔卫生的频率或效率降低，而是与疾病特异性因素有关。但此研究并没有关注患者的牙周炎情况，这可能与PD患者菌群失调存在一定的相关性，从而使研究结果产生一定的误差。
2.牙周炎增加PD 患病风险
有研究发现牙周炎症会导致晚年PD患病风险增加。Chen等通过回顾性配对队列研究，纳入1997—2004年期间的5 396例新诊断的牙周炎患者和10 792例无牙周炎患者作为研究对象，经随访后发现：病例组和对照组分别有176 人（3.26%） 和275人（2.55%） 发生PD，经Cox比例风险回归分析得出：牙周炎患者患PD的风险增加了近1.4倍。这在一定程度上说明了牙周炎症可能会导致PD患病风险的增加，但是为了支持此研究结果，还应该调查更长期的、更广泛的数据集，并结合基因、环境暴露、生活方式改变、饮食习惯和准确定义的PD诊断等。
Jeong等利用韩国大规模人口队列数据，通过Kaplan-Meier分析发现PD的发病率与牙周炎的存在呈正相关（对数秩P<0.001），但在调整混杂因素后发现牙周炎和PD之间的相关性较弱。也有研究指出并未观察到不良口腔健康与PD发生风险之间的关联。可见牙周炎症是否会导致PD患病风险增加仍需要更多的研究。
3.牙周炎影响PD 发生发展的可能机制
同样作为神经系统退行性疾病，牙周炎在阿尔兹海默病的发病机制中的作用已经有了较多的研究，而关于PD与牙周炎之间的潜在联系的研究较少，目前尚无直接证据表明牙周炎在PD的发病机制中起作用。已有研究证实慢性神经炎症与PD的病理生理密切相关，慢性炎症伴随着循环炎症分子和先天免疫反应的失调，在PD中发挥着重要作用。牙周炎是最常见的慢性感染之一，可能通过外周促炎细胞因子或牙周细菌及细菌产物等途径引起慢性神经炎症，参与PD的发生发展。
3.1外周促炎细胞因子引起神经炎症
在牙周炎的致病机制中，牙周病原菌及其产物可在局部诱导产生多种促炎细胞因子，如白细胞介素（interleukin，IL） -1、IL-6、肿瘤坏死因子（tumor necrosis factor，TNF） -α等。这些细胞因子一般都可在局部降解，但在细菌的反复攻击下，细胞因子受体可能会饱和，从而使得这些细胞因子进入体循环。
牙周炎晚期患者常常发生全身性炎症，这些炎症介质可通过体液途径、神经途径和细胞途径等多种途径影响大脑。体液途径主要与血脑屏障（blood-brain barrier，BBB） 的存在有关。一方面，脉络丛和脑室周围器官缺乏非常完整的BBB，这些区域可能是循环的促炎细胞因子透过BBB进入脑实质并引发下游信号事件的接入点。
另一方面，感染可能导致BBB受损，通透性增加，使得血液中的促炎细胞因子更容易通过BBB，从而激活中枢神经系统的神经胶质细胞，进一步产生TNF-α、IL-1β、IL-6等促炎细胞因子和诱导型
神经途径是另一种重要的途径。在全身性炎症反应中，周围炎症信号通过自主神经系统（autonomic nervous system，ANS） 传递，激活自主神经节的神经元，传播周围神经和颅神经的信号，从而增加了中脑促炎细胞因子的表达，在阿尔茨海默症和PD中均观察到了上述现象。
Kamer等认为：牙周炎患者存在口腔炎症信号通过神经通路的传递，该机制可能在
在全身性炎症反应过程中，促炎细胞因子激活CEC，表达TNF-α和IL-1β受体，进而向紧邻CEC的血管周围巨噬细胞发出信号。这些血管周围巨噬细胞随后与小胶质细胞进行通讯，从而导致小胶质细胞激活，分泌促炎细胞因子、蛋白酶和趋化因子等，包括单核细胞趋化蛋白-1 （monocyte chemoattractant protein-1，MCP-1）。而MCP-1被认为负责将单核细胞募集到运动皮质、海马和基底节区域，这些区域是大脑中已知的参与行为控制的区域。
3.2牙周细菌及细菌产物通过血流或颅神经扩散
在正常情况下，口腔可以通过物理、化学和免疫屏障阻止微生物进入血液循环。当发生牙周炎时，这些屏障被打破，牙周袋充满了牙周细菌及细菌产物，由于牙周细菌能够侵入完整的袋状上皮，这就为病原体进入血液循环提供了便利条件。已有研究表明，脂多糖（lipopolysaccharide，LPS） 通过异常激活基质金属蛋白酶，增加血脑屏障的通透性，使得循环中的牙周细菌及细菌产物可以通过受损的BBB进入大脑或通过缺乏相邻BBB的脑室周围器官和脉络丛进入大脑。
有研究发现牙周细菌能够利用嗅神经和三叉神经绕过BBB，推测颅神经可能是牙周病原体进入大脑的另外一条途径。LPS是牙周致病菌产生的主要毒性物质之一，是革兰阴性菌细胞壁的组成部分，是先天免疫反应的有效诱导因子。Herrera等发现：黑质内注射LPS可诱导中脑黑质的多巴胺能神经元中小胶质细胞的激活和变性。另外有多种研究表明：脂多糖诱导的神经毒性仅选择性地出现在中脑黑质的多巴胺能神经元上，而在γ-羟基丁酸能神经元或
在PD患者的血液中，也发现了牙龈卟啉单胞菌的牙龈蛋白酶（gingipain R1，RgpA）和LPS，这在一定程度上支持了牙龈卟啉单胞菌在PD发展中的作用，但是脑组织中的牙龈卟啉单胞菌细胞尚未被检测到。因此更具体的机制还有待更进一步的深入研究。
3.3牙周细菌/细菌产物通过软脑膜与小胶质细胞通讯
小胶质细胞是中枢神经系统中主要的先天免疫防御细胞，任何一种感染引起的全身炎症都会导致炎症介质的产生，从而引起小胶质细胞的激活，引发神经退行性变的级联反应，导致各种神经退行性疾病。已有体外实验发现牙龈卟啉单胞菌感染能够激活小胶质细胞，产生TNF-α、IL-1β、IL-6等促炎细胞因子。
在体内，软脑膜则可能是牙周细菌和脑内驻留的小胶质细胞之间的通讯点。软脑膜细胞表达Toll样受体2和4，它们是牙龈卟啉单胞菌LPS的受体，软脑膜细胞可被循环中的LPS激活，并随后产生促炎细胞因子，激活小胶质细胞引起神经炎症。因此，软脑膜可能是一个将包括牙周炎在内的外周炎症向神经炎症发展的潜在途径，还需要进一步的实验和研究来验证此种假设。
3.4牙周细菌通过激活富亮氨酸重复激酶2 （leucine-rich repeat kinase，LRRK2） 突变体引起神经炎症
从遗传角度来看，LRRK2基因突变体是迟发性PD的常见发病机制之一。大量证据表明：突变型LRRK2可以强烈激活脑免疫细胞，进而通过神经炎症介导神经退行性病变。Feng等研究发现：口服牙龈卟啉单胞菌能够促进小胶质细胞的激活，诱导突变LRRK2小鼠黑质致密部的多巴胺能神经元变性，且这种神经退行性变是LRRK2突变体依赖性的。对于口服牙龈卟啉单胞菌是如何导致神经炎症的，目前主要有两种思路和假设。
其一是通过α-突触核蛋白在脑肠微生物群轴中的作用。牙龈卟啉单胞菌介导的突变型LRRK2激活持续诱导R1441G小鼠结肠中α-突触核蛋白的表达，后者随迷走神经移动，启动大脑中α-突触核蛋白错误折叠的过程，从而导致神经炎症。
有研究显示：在肠道内注射α-突触核蛋白原纤维可通过迷走神经介导病理性α-突触核蛋白在大脑中的传播。其二是通过IL-17A和IL-17RA的相互作用。有证据表明：IL-17A可在动物模型和PD患者中诱导神经炎症。Feng等的实验中也发现口服牙龈卟啉单胞菌会导致外周血清中IL-17A的增加和多巴胺能神经元中IL-17RA水平的上调，但是这仅能说明它可能与神经退行性变之间存在相关性，而需要进一步的研究来说明其在LRRK2突变体导致PD过程中的潜在作用。
3.5牙周炎症影响肠道炎症，通过肠道-脑轴影响PD
肠道微生物组通过肠道-脑轴在神经退行性疾病中起到关键作用，如阿尔兹海默病和PD等。虽然具体作用机制尚不完全清楚，但有一种可能的假设是异常折叠的α-突触核蛋白在肠道中积累，并通过迷走神经传播到大脑。
体内研究证明：牙周炎症会加剧肠道炎症，口腔-肠道-脑轴在促进神经炎症、α-突触核蛋白病理等方面的作用正受到越来越多的关注。患有严重牙周炎的患者每天可以吞下大量牙龈卟啉单胞菌，当牙龈卟啉单胞菌进入肠道时，可能会导致肠道微生物群失调，同时激活肠道中的Toll样受体，导致肠道炎症和肠道通透性增加，肠道微生物失调会导致肠道中异常α-突触核蛋白的积累，随后α-突触核蛋白可通过迷走神经以朊病毒样的方式从肠道传播到大脑，加重其在大脑中的沉积和错误折叠，从而导致PD的发生发展。口腔和肠道微生物失调的联系机制，可能是PD病理生理学的因素之一，还有待进一步深入研究。
4.牙周治疗对PD 发展的影响
牙周治疗包括牙周基础治疗、牙周手术治疗、牙周支持治疗等多种方式和阶段，是消除危险因素和控制炎症的最有效方法。如上文所述，炎症和感染可能是导致PD的重要发病机制之一，那么控制牙周炎症能否在PD的预防和治疗中起到一定作用呢？目前相关的实验研究还较少。
Chen等通过一项巢式病例对照研究评估口腔洁治后PD发展的风险，结果表明：在40~69岁（n=5 552）的无牙周炎个体中，连续5年的牙齿洁治显示出相对于未进行牙齿洁治的个体对PD发展的保护作用。但是在大于等于70岁的老年人亚组中，牙周治疗的保护作用并不明显，这可能表明一个独特的PD与年龄相关的表型发病率可能与黑质纹状体变性较大、代偿性修复机制较低、合并症较复杂等原因有关。
这些发现表明，早期和连续的牙周治疗可以预防PD的发展。虽然这些开创性的流行病学研究提示牙周炎与PD之间存在可行的因果关系，以及牙周治疗对PD发展的预防作用，但目前缺乏验证这些联系的实验研究。因此，还需要进行进一步的流行病学研究和实验研究来证实。
5.总结和展望
综上所述，牙周炎作为一种常见的慢性炎症疾病，是多种系统性疾病发生的重要危险因素之一。牙周炎与老年人常见的神经系统退化性疾病之一——PD也存在着一定相关性，可能通过多种途径引起慢性神经炎症而发挥潜在作用；而牙周治疗在控制牙周炎症的同时，可能对PD的预防也起到一定的作用，可为PD的预防和治疗提供新的思路。
牙周炎与PD两者之间的联系及相互影响机制还有待进一步深入研究。关注口腔疾病与全身疾病的关系，推动“共同危险因素策略”下的口腔与全身慢病同防同治，对于维护口腔和全身健康具有重要意义。
来源：龚美灵,程兴群,吴红崑.牙周炎与帕金森病相关性的研究进展[J].国际口腔医学杂志,2023,50(05):587-593.
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