作者：赵云鹤，许慧华，翟元芳，山西医科大学基础医学院；苏博，山西医科大学第一临床医学院
胶质瘤是大脑中最常见的原发性恶性肿瘤，占颅脑肿瘤总数的35%～60%,占恶性脑肿瘤的81%。胶质瘤全球发病率呈逐年上升趋势，其发病与环境因素、遗传背景等相关，这些因素导致细胞增殖调控发生改变，进而形成肿瘤。2021年世界卫生组织中枢神经系统肿瘤分类(WHO CNS5)首次将分子与组织学结合起来，将胶质瘤分为成年人型弥漫性胶质瘤、儿童型弥漫性胶质瘤、局限性星形细胞瘤、胶质神经元和神经元肿瘤、室管膜瘤等。
胶质瘤通过组织病理和分子病理整合诊断，分为 1～4 级，1、2 级为低级别脑胶质瘤，3、4 级为高级别脑胶质瘤，
Ras homolog family member A(RhoA)是重要的细胞信号传导分子开关，在细胞增殖、分化中扮演关键角色，同时RhoA也是胶质瘤发生、发展的关键因素，本文基于肿瘤的基本生物学特征，总结探讨RhoA在胶质瘤发病中的作用及潜在机制。
1. RhoA蛋白生理及病理作用
RhoA是一个重要的细胞信号传导分子开关，是Rho-GTP酶亚家族中的核心成员，在无活性的二
人类的RhoA蛋白由定位于核基因组3号
已有研究表明，与正常脑组织胶质细胞相比，胶质瘤中RhoA表达增高，RhoA表达水平与肿瘤的恶性程度有关，因此，RhoA可以作为潜在的
2. RhoA促进
胶质瘤细胞通常分裂失控，具有无限增殖且破坏周围正常组织的特性。RhoA是一种关键的调节剂，确保有丝分裂纺锤体的正确形成，RhoA活性抑制会影响有丝分裂进程的不同阶段。敲除胶质瘤细胞中的PLEGHK5基因，引起RhoA表达增加、细胞形态改变、细胞分裂加强。
RhoA的缺失显著降低了人类巨细胞病毒(human cytomegalovirus, HCMV )感染U373MG细胞的增殖率，同时使进入有丝分裂的细胞数减少。沉默动力相关蛋白1(dynamin-related protein 1,Drp1)可通过抑制RhoA/ROCK1通路调节细胞骨架重塑，减缓胶质瘤细胞增殖，这进一步证实了RhoA在胶质瘤细胞生长中的作用。
多形性胶质母细胞瘤(glioblastoma multiforme, GBM)是一种高度侵袭性的脑肿瘤亚型。研究发现过表达肌动蛋白结合蛋白(dematin actin-binding protein, DMTN)伴随着RhoA的抑制和CDK1、CDK2、CDK4、cyclin D1的下调，通过影响细胞周期调节和肌动蛋白重塑而抑制了GBM细胞的增殖和侵袭，而RhoA回补上调CDK1、CDK2、CDK4、cyclin D1的表达，恢复了肿瘤的增殖表型。
Rho家族鸟嘌呤核苷酸交换因子Syx通过Syx-RhoA-Dia1-YAP/TAZ信号轴调节GBM的细胞周期进程、DNA损伤和治疗耐药，在体外和体内原位异种移植实验中均促进GBM细胞的生长。Syx基因敲除后Rho下游效应因子Dia1缺陷可导致YAP/TAZ转录共激活因子活性下降、有丝分裂延长、DNA损伤增加、G2/M细胞周期阻滞和细胞凋亡。
在GBM中非典型Wnt通路激活，其下游RhoA表达增加，肿瘤干细胞数量增加。RhoA表达增加时可以使肿瘤干细胞数量增加，同时肿瘤细胞分裂加强，促进肿瘤细胞的生长，但相关分子机制有待进一步探究。在胶质瘤U251细胞株培养基中，加入RhoA的靶向抑制剂Grincamycin B-F(GCNB)后，胶质瘤干细胞数量减少。
3. RhoA促进神经胶质瘤细胞迁移
3.1 RhoA促进神经胶质瘤细胞转移
胶质瘤细胞的异质性使同一个肿瘤中不同细胞存在差异，目前有关肿瘤异质性的解释，其中之一为上皮细胞-间充质转化(epithelial-mesenchymal transition, EMT),即上皮细胞起源的肿瘤逐渐失去黏附能力，获得间充质细胞迁移能力，来促进细胞转移和耐药的过程，胶质瘤细胞也具有类似的过程。在胶质瘤细胞中异常表达的钠-钾-氯转运体1(NKCC1)可以促进RhoA与GTP的结合，从而显著增强EMT过程。裸鼠颅内胶质瘤实验证明了NKCC1敲除后可消除胶质瘤细胞的扩散。
3.2 RhoA促进神经胶质瘤细胞黏附
研究表明，在胶质母细胞瘤中当RhoA水平升高时，会导致应力纤维和局部黏附形成，进而促使细胞黏附到细胞外基质。富含半胱氨酸的酸性分泌蛋白(secreted protein acidic and rich in cysteine, SPARC)可以与细胞表面受体相互作用，导致肿瘤细胞SPARC过表达而显著抑制RhoA,进而导致肌动蛋白细胞骨架破坏、细胞黏附能力降低。进一步阐明RhoA/Cofilin通路的相关效应，将有助于更好地认识胶质瘤细胞黏附。
3.3 RhoA促进神经胶质瘤细胞迁移
胶质瘤细胞的迁移由4个循环往复的步骤组成，即头部伪足的形成和延伸、新黏附位点的建立、胞体的收缩以及尾部的退缩。在胶质瘤C6细胞中，RhoA含量增加时，胞质内肌动蛋白张力纤维重新组装，细胞骨架改变，收缩力加强，促进细胞迁移能力升高。同时，RhoA表达增加引起细胞内钙瞬变，胶质瘤细胞以多细胞网络形式在脑内扩散，RhoA信号通路引发的细胞内离子浓度改变以及胞膜上离子通道的调节尚未明确。
另外细胞自分泌和旁分泌因子作用于胞质内相关蛋白与胞质内RhoA信号传导通路，共同激活细胞表面受体，协同胶质瘤细胞本身分泌的蛋白水解酶，如基质金属蛋白酶(matrix metalloproteinases, MMPs)等，裂解正常细胞间黏附分子，建立肿瘤细胞迁移所需的黏附位点，促进细胞迁移。
有研究表明，哺乳动物体内半乳糖凝集素-1可以增强胶质瘤细胞的迁移能力，细胞运动水平的增强是肌动蛋白细胞骨架显著改变的结果，且和RhoA表达增加有关。存在于星形胶质细胞中的酸性钙结合蛋白S100,在发生胶质瘤时表达会增高，促进瘤细胞迁移，同时RhoA表达水平也会下降。
这两个实验中有关RhoA表达水平不同，原因可能为半乳糖凝集素-1介导的肌动蛋白细胞骨架主要参与肿瘤细胞的胞体收缩，而S100蛋白导致的肌动蛋白总量降低与胞质内应力纤维降解有关，应力纤维降解促使原有黏附位点脱离，减少肿瘤细胞与基质的附着，从而介导细胞迁移，但其具体分子机制有待进一步探究。RhoA/ROCK信号通路在胞质内主要参与肌动蛋白细胞骨架聚合，因此RhoA表达水平与细胞迁移密切相关。
4. RhoA促进神经胶质瘤细胞侵袭
胶质瘤细胞侵犯脑内正常组织进而导致正常组织发生变性、坏死，其颅内占位效应会产生不良后果。胶质瘤细胞分泌的大量细胞因子通过调节Rac1/RhoA介导S1P受体(S1PR)信号，主动募集肿瘤相关巨噬细胞/小胶质细胞(tumor-associated macrophages/microglia, TAMs),导致TAMs在肿瘤中的浸润增加，进而通过抑制NF-κB介导的炎症触发其致瘤表型。
胶质瘤微环境中有大量M2型巨噬细胞浸润。M2型巨噬细胞可能通过激活CXCR 4-RhoA等信号通路，促进胶质瘤组织的外周血管新生、凋亡逃逸以及增殖、侵袭等生物学过程。胶质瘤细胞的侵袭能力与细胞分泌功能有关，研究发现脑室管膜下区神经前体细胞可分泌PTN、HSP90B和SPARC/SPARCL1,激活RhoA/ROCK信号，促进胶质瘤细胞向脑室管膜下区侵袭，而抑制ROCK可减少侵袭。
典型的是RhoA/ROCK通路下游蛋白MMPs, 这种蛋白破坏正常脑细胞间屏障，有利于肿瘤细胞以阿米巴样运动侵入。同时肿瘤细胞破坏血管内皮细胞侵入血液也是胶质瘤全身扩散的一个重要途径。MA等人利用胶质瘤C6细胞和脑微血管内皮细胞建立的体外血液肿瘤屏障(blood-tumour barrier, BTB)模型，证实胶质瘤细胞胞质中miR-200b与RhoA/ROCK2相互作用，会导致BTB通透性增加，进而增强肿瘤细胞的侵袭力。
低剂量内皮单核细胞活化多肽-Ⅱ(EMAP-Ⅱ)通过RhoA/RhoK/PKC-α/β/PP1信号通路增加BTB通透性，cAMP/Epac/Rap1信号级联是EMAP-Ⅱ诱导BTB高渗透性的关键途径，后者可能为前者的上游信号。天然化合物芍药苷(芍药的主要有效成分)可通过抑制RhoA/ROCK1信号通路进而抑制胶质母细胞瘤细胞的侵袭及迁移，在肿瘤防治方面具有潜在作用。人工合成的抗肿瘤单体异硫氰酸苯乙酯可以通过降低RhoA表达水平来抑制胶质母细胞瘤细胞的侵袭和迁移，同时可介导肿瘤细胞凋亡。体外实验证实特异性小分子RhoA抑制剂
5. 小结与展望
综上所述，RhoA在胶质瘤发生、发展中扮演重要角色，揭示RhoA相关效应有助于认识胶质瘤的发病进程。靶向RhoA及相关分子通路的药物开发，对于神经胶质瘤的治疗具有潜在的应用价值。
来源：赵云鹤,苏博,许慧华,等.RhoA在神经胶质瘤发病中的作用及机制研究进展[J].现代肿瘤医学,2024,32(18):3596-3600.
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