作者：张泉，解虎涛，张建国，首都医科大学附属北京天坛医院神经外科学中心；姜胤，首都医科大学附属北京市神经外科研究所
冻结步态早期主要出现在起步、转身或执行双重任务时（例如走路同时执行某种认知任务），而在单纯直线行走时并不易触发。这些情境不仅考验运动执行能力，还额外要求认知系统进行高级处理，如动作规划和注意力分配，提示认知与运动控制的紧密联系在冻结步态发生中可能扮演关键角色。随着PD进展，冻结步态发生频率和严重程度均会增加，在单纯直线行走也会出现明显冻结步态。这不仅极大限制患者日常活动，还会引起频繁跌倒，最终可能导致残疾甚至死亡，给患者家庭和社会均带来沉重负担。
尽早对冻结步态进行干预治疗有望取得更好临床疗效。脑深部电刺激（deep brain stimulation,DBS）是治疗PD的有效外科手段。虽然传统高频（>100Hz）DBS可有效改善僵直、震颤、运动迟缓等症状，但对冻结步态改善作用有限，有时可能导致症状恶化。低频（60～80Hz）DBS在缓解冻结步态方面虽有一定效果，但难以有效控制震颤、僵直症状。
鉴于此，出现结合高、低频优势的新型DBS刺激模式，如交叉电脉冲和变频刺激，旨在同时改善震颤、僵直和冻结步态。尽管初步结果令人鼓舞，但新模式具体参数设置及长期疗效仍需进一步探索和验证。目前冻结步态缺乏理想刺激模式，根源在于对其复杂神经环路机制认识不足。本文对在人类特定情境下的冻结步态神经机制研究（影像和脑电机制）进行简要综述，并总结目前DBS治疗冻结步态现状和挑战。
1. 特定情境下冻结步态神经机制
1.1起步、转身时冻结步态神经机制
起步困难是冻结步态显著特征。冻结步态与步态启动时更小的预期性姿势调整（anticipatory postural adjustmentsa,APA）有关。在步态启动的姿势阶段，需适当将身体重心向前和支撑腿方向移动，以减轻摆动腿负担并推动身体向前开始行走，因此更小APA可能预示冻结步态者更差行走情况（例如步速慢和步幅小）。
转身也是冻结步态主要诱因之一，因为行走时改变方向的能力是功能性活动能力的重要组成部分，需中枢神经系统协调身体，重新定位到新的行进方向并保持稳定。此外，与直走步态相比，转弯需要更多神经资源，因为姿势转换对整合区域和执行功能施加更多负荷。
1.1.1前额叶皮质（prefrontal cortex,PFC）、顶叶：
PFC包括额极、背外侧、腹外侧、内侧及眶下区域，接受来自基底前脑胆碱能系统投射，进行最高级别控制，在管理规划、工作记忆和认知灵活性等执行功能中有重要作用。转弯时PD冻结步态者相较于非冻结步态者表现出显著增高PFC活动。转弯时增高的冻结步态发生率与额顶叶区域功能连接增加有关，包括右侧背外侧和杏仁核。运用虚拟现实进行行走模拟的一项fMRI研究发现：包含双侧背外侧在内的额顶叶区域活动增加与冻结步态发作相关。额顶叶区域在克服行走过程中冻结步态可能具有代偿作用。
1.1.2中脑运动区（mesencephalic locomotor regions,MLR）：
动物模型研究提示MLR对步态和姿势调节有重要作用，是启动和调节运动的脊髓上中枢。MLR与小脑运动区的输出信息汇聚并通过脑桥延髓网状核下行到脊髓。因此，姿势和步态启动、维持和调节依赖于完整MLR。脑桥核是MLR主要核团之一，向丘脑、小脑、多个脑干核团、纹状体纤维和脊髓提供胆碱能输入。
冻结步态者相比于非冻结步态者和正常对照，脑桥核存在显著结构和功能缺陷。当受到刺激时，MLR增加站立姿势的姿势张力，并在去大脑的猫中诱发踏步和奔跑，且MLR也有与步态启动前APA相关的神经元。在非冻结步态者中APA对
1.1.3丘脑底核（subthalamic nucleus,STN）:
DBS技术发展使研究PD冻结步态局部场电位（local field potentials,LFP）成为可能，运用电极记录DBS靶点LFP，有望探索特定生物标志物。LFP主要围绕下列频段，即θ:4～7Hz,α:8～12Hz,β:13～35Hz,γ:35～200Hz，以及高频振荡：>200Hz。目前针对起步和转身的深部核团电生理研究尚属空白，原地踏步的多个研究提示：STN的β频段可能是特征频段。SINGH等比较冻结步态者站立和行走过程中的LFP，发现冻结步态者在站立时及在行走过程中低频率功率增加，但并不显著。
ANIDI等在原地踏步任务、行走以及休息时记录LFP，发现冻结步态者原地踏步任务和行走期间β爆发的持续时间和功率显著增长。然而，在向前行走过程中，两组之间的平均爆发功率没有差异。SYRKIN-NIKOLAU等使用相同任务，发现在原地踏步任务中冻结步态者和非冻结步态者之间β功率存在显著差异，但在行走过程中未发现差异。这提示起步时候β频段异常可能是起步困难的生物标志物，但上述猜想尚需进一步验证。
1.1.4其他脑区：
辅助运动区（supplementary motor area,SMA）也是启动和调节步态的重要脑区，与冻结步态者有关。眶额皮质参与注意力调节和目标导向行为，在冻结步态者步态自动性异常时活动增加。岛叶是识别与运动抑制相关刺激（如在Go/No-Go任务）的重要脑区，在PD克服冻结步态者代偿性APA机制中扮演重要角色。冻结步态者相比于非冻结步态者和健康对照，右侧SMA以及PFC之间的结构连接减少。进一步研究提示，尽管SMA在冻结步态者存在异常，但右脑MLR才是冻结步态步态启动和自动性缺陷的关键结构。
1.2执行双重任务时冻结步态神经机制
双任务特指同时执行两个需要注意力、目标不同的任务，其中一个任务可被认为是主要任务，另一个是次要任务；例如，走路同时进行认知任务。早期PD冻结步态者同时进行行走和认知任务会显著减慢步速，增加步态节律性，并诱发冻结步态。双任务行走与单纯行走相比，多个步态参数会变化，如步速和
冻结步态者与非冻结步态者相比往往存在更多认知障碍，包括执行功能、注意力、工作记忆和视空间领域缺陷，这些都可能干扰步态。然而，一些存在冻结步态PD患者需要认知输入来控制步态，以代偿自动控制丧失。当注意力控制不能完全补偿由于基底神经节病变引起的运动障碍时，步态干扰变得明显，最后导致冻结步态。
一项双任务成本研究，即在双任务试验相对于单任务试验中步态相对变化的度量，结果提示冻结步态者步态自动性受损。对PD患者进行双任务行走，任务是Stroop测试，观察到步态变异性变量与冻结步态评分结果之间显著相关，这表明双任务行走表现越差，步态障碍越明显。此外，冻结步态与走路时平衡控制缺失、跌倒风险增加以及执行功能减退有关。
1.2.1 PFC:
当冻结步态者专注于运动时，可激活前运动皮质、不使用受损的基底神经节，从而执行正常运动模式。然而，在双任务条件下，使用皮质资源执行运动任务可能会影响一个或两个任务表现。一项使用功能性近红外光谱成像技术（functional near-infared spectroscopy,fNIRS）对冻结步态者和非冻结步态者进行单纯行走和双任务行走研究，发现冻结步态者需代偿性增高PFC活动以实现更好执行控制：在单纯行走期间，冻结步态者PFC活动高于非冻结步态者，表明单纯行走对冻结步态者来说需运用执行功能才能完成，且较高PFC与更严重冻结步态正相关；双任务行走相比于单纯行走，冻结步态者PFC活动没有显著增加，提示冻结步态者可能因为认知能力有限或减少，无法在双任务行走期间进一步增加PFC活动。
基于双重任务的研究发现：认知负荷触发上肢冻结步态与左侧背外侧β振荡同步增加相关，而针对步态的补偿策略在改善冻结步态同时可显著降低PFC β振荡活动。总结而言，起初是前额叶执行控制代偿性增加，如果进一步使认知资源超载，反过来可能导致冻结步态发生。
1.2.2 STN:
STN LFP研究主要发现STN中β和θ频段增加。一项使用已验证的虚拟现实步态范式，在术中诱发STN-DBS患者冻结步态，同时进行微电极记录。发现STN存在病理性β波和θ波增加，随后可在下肢肌肉观察到特征性异常激活。研究发现：低频STN β（<18Hz）在双任务行走时显著高于单纯行走。
另外也有多项研究提示STN θ振荡能量异常与双重任务条件下触发冻结步态相关。一项研究发现冻结步态脑桥核结构连接恶化与较高双任务干扰即步态自动性有关。此外，一项功能成像研究运用虚拟现实步态任务，发现冻结步态者MLR活动下降，且与冻结步态严重性相关。
2. DBS治疗冻结步态现状与挑战
术前对左旋多巴药物反应性是DBS手术适合的重要标准之一，一般药物改善率高于30%才建议手术。即使术前对左旋多巴药物治疗有反应且存在中轴性运动症状（包括基线无显著差异的冻结步态和非冻结步态）的PD患者进行STN-DBS，术后步态和平衡疗效亦存在个体差异，部分患者在STN-DBS后步态显著缓解，而约1/3患者步态恶化。这证实左旋多巴药物治疗的良好反应，并不能预测STN-DBS后轴性运动症状的满意疗效。
随着PD病程进展，步态、冻结现象和姿势终将失去对
步态改善归因于DBS多巴胺样效应，而效应逐渐减弱可能是疾病逐渐进展、认知下降和并发症出现。研究显示：STN-DBS改善前进步态参数（如行走速度），但不改善步态姿势和准备阶段（如站立和APA持续时间），表明STN-DBS对运动性步态成分有积极影响，可能参与更复杂运动相关功能网络，包括步态启动和姿势控制。也有研究发现，在步态启动、平衡、APA和代偿性步态方面，STN-DBS对姿势控制和步态有不良影响，STN-DBS不仅会影响双任务行走，也被认为是冻结步态恶化的驱动因素。
最近一项对STN-DBS术后PD患者回顾性研究报告：冻结步态改善与运动前区、运动区和额顶叶外侧皮质-STN纤维连接有显著相关性，这表明皮质-STN纤维连接可影响术后冻结步态改善。所以STN-DBS效果受到STN刺激触点以及在刺激范围内皮质-STN纤维连接数量影响。当STN-DBS影响PFC-STN通路时，可能对执行功能产生负面影响，从而对冻结步态产生负面影响。术后冻结步态严重程度与刺激范围内PFC-STN通路连接性正相关。
最近PD冻结步态影像研究显示：额眶、背外侧前额叶和前扣带回皮质厚度减少。这些研究表明：STN-DBS影响非运动皮质-STN通路功能，从而导致一些复杂步态控制方面的损害。冻结步态严重程度与刺激范围内与感觉运动皮质连接性负相关，感觉运动皮质已在步态准备、执行阶段被激活已被广泛认可。这个结果与最近关于冻结步态在STN-DBS后改善与运动皮质、运动前区-STN间连接性之间显著正相关一致。一项PET成像研究发现：冻结步态改善与感觉皮质代谢活动变化有关。
冻结步态改善最好刺激点位于STN背外侧，与既往大型回顾性队列研究获得冻结步态“甜点”对应。这个点位于STN内，在苍白球外侧部-STN投射的运动和联合亚部之间的交界处，也是右脑感觉运动区和PFC-STN通路之间的交界处，表明冻结步态改善可能主要与感觉运动皮质-STN通路和苍白球外侧部-STN投射的联合调节有关。
然而，目前DWI技术限制对其他基底神经节-中脑运动网络的研究，主要因为大量纤维交叉朝向STN和苍白球外侧部、脑桥核和楔状核。也有可能是STN-DBS改变或缓解其他参与步态控制的途径，例如在对左旋多巴药物不敏感PD冻结步态存在脑桥核-STN纤维受损，以及最近一项回顾性研究提示镰状束纤维。最后，STN-DBS疗效也可能与PD患者异常STN电生理活动有关，PD冻结步态者静息状态或踏步运动停止期间均能发现STN异常增加的β频段活动。
脑桥核-DBS已作为PD中轴性运动障碍的临床治疗方案，尤其是那些对STN和内侧苍白球（internal part of globus pallidum,GPi）DBS反应不佳者。中轴线运动障碍（如冻结步态和姿势不稳）是PD生活质量受损主要原因。因此，脑桥核-DBS出现引起很大轰动。然而，脑桥核-DBS治疗效果差异较大，不仅是不同中心疗效差异大，在同一中心亦有很大变异性。这种变异性可能反映脑桥核本身存在局限性，或是脑桥核-DBS定位植入流程与程控尚需进一步优化。
总的来说，脑桥核-DBS可减少而不是解决冻结步态和跌倒问题。脑桥核-DBS并未明显改善步态其他方面，如运动不能。此外，没有证据支持对僵硬或震颤有任何益处，因此左旋多巴类药物的需求在脑桥核-DBS后并不会显著减少。关于非运动症状，目前证据并不支持除增强运动表现外，对认知有任何显著影响。脑桥核-DBS似乎增加快速眼动睡眠，但这种增加是否有任何重要后果，无论有益还是有害，目前尚不清楚。临床相关问题是脑桥核-DBS是否能改善PD患者生活质量。
目前支持证据非常有限，靶点本身的治疗作用可能是问题所在。冻结步态是一个复杂缺陷，涉及广泛网络功能障碍，包括注意力和运动系统（皮质和脑干）。缓解脑干运动系统的一部分功能障碍，可能仅能带来有限改善。然而，这仍可能对临床一个亚组患者，改善生活质量和（或）与其他新兴疗法具有协同关系。当然，任何改善都必须与脑干植入DBS电极的风险相权衡。
此外，新的刺激策略如低频刺激（60～80Hz）能改善双重任务行走。笔者团队也探究过短期θ频段（5Hz）刺激对冻结步态疗效，发现相较于高频刺激，低频刺激对包括冻结步态在内的运动症状改善不佳（即便能改善冻结步态认知-执行功能）。此外，变频刺激可短期改善冻结步态，但长期疗效尚不明确。上述结果提示STN-DBS治疗冻结步态具体刺激参数仍需进一步探索。除高频STN-DBS机制，笔者所在团队发现低频STN-DBS也可纠正初级运动皮质异常升高的β-γ相位-振幅耦合，进而改善冻结步态。
此外，闭环DBS已被证明可通过STN β频段（13～30Hz）功率变化来调整刺激以缓解PD症状。使用β能量作为控制变量的闭环DBS在单阈值和双阈值算法中均观察到震颤和运动迟缓改善。STN传统开环刺激在改善冻结步态同时减弱病理性β能量。以STN β波段能量驱动的闭环DBS在减少原地踏步任务期间冻结时间占比和不规则性方面优于传统开环DBS，提示基于颅内病理信号的闭环刺激模式能取得更好疗效。
3. 结论
冻结步态发生涉及广泛皮质和皮质下结构和功能异常，研究特定情景下早期出现的冻结步态对于实现早期诊断和治疗至关重要，而这一领域仍充满未知。要确定更有效治疗靶点和参数，未来还需深入探究背后复杂的神经机制。
来源：张泉,解虎涛,姜胤,等.帕金森病冻结步态在特定情境下的机制研究及脑深部电刺激治疗现状[J].中国微侵袭神经外科杂志,2024,28(06):364-369.
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