作者：龙昌友，曹云太，鲍海华，青海大学附属医院
脑出血虽然仅占脑卒中总发病率的15%～20%，但拥有很高的患病率和死亡率，且单纯针对脑出血原发性损伤的治疗不能明显改善患者的预后。随着研究的深入，发现脑出血的神经功能预后与其引起的继发性脑损伤有关，且后者还可以发生
血肿周围
PHE的发病机制非常复杂且目前尚未被完全阐述清楚，其发展阶段目前大致可分为三个阶段。第一阶段发生在脑出血后的最初几个小时内，又称为超急性期，主要由细胞毒性水肿和离子性水肿主导。第二阶段发生在脑出血后2～3天，又称为急性期，主要由凝血级联反应和炎症免疫反应诱导的血管源性水肿主导。第三阶段发生在脑出血3天以后，又称为延迟期，主要由
CT及MRI目前是诊断PHE的主要影像学方法，在CT上PHE表现为血肿周围低密度区域，CT值约5～33 HU。在MRI的液体衰减反转恢复(fluid attenuated inversion recovery， FLAIR)序列上表现为血肿周围的高信号区域。大多数研究对PHE采用了不同的成像方式及评估参数，以至于探索PHE预后方面的结果存在一定争议。因此，更好地了解脑出血后PHE测量方法的可靠性及其预测临床预后的有效性至关重要。
本综述对已有的关于PHE与预后的研究进行了分类、比较和总结，并从影像学角度讨论了不同PHE测量方法的优点和局限性及其对脑出血患者预后的影响，旨在使临床医生更深入了解PHE与预后的关系和促进转化性研究，有助于更精准的选择治疗方案和改善功能预后。
1.PHE绝对体积
血肿周围水肿绝对体积(perihematomal edema absolute volume， PHEAV)是指血肿周围病变区域水肿体积的总和。PHEAV是目前研究PHE使用较多的评估参数之一，它的优点是可以直接反应PHE的大小。PHEAV在超急性期及急性期对脑出血患者的功能预后有一定的预测价值。Simani等在探讨原发性脑出血患者血清脑生物标志物的变化与PHE和早期临床预后的关系时发现，预后不良的脑出血患者PHEAV较高。
同样一项前瞻性队列研究发现脑出血超早期基线水平的PHEAV是脑出血患者90天预后不良(改良Rankin量表评分≥3)的预测因子。针对特定患者群体(例如入院前使用非口服抗凝剂或患有慢性肾脏疾病的患者)的其他研究显示，发作后12小时或48小时内的PHEAV增加是脑出血患者预后不良的独立预测因素。更多的研究以72小时PHEAV作为评估参数，Huan等在探索PHE的CT值与脑出血预后的关系时发现，72小时PHEAV与脑出血患者不良功能预后有关。同样最近一些研究也发现，72小时的PHEAV是脑出血后功能预后的独立预测因子。
由于PHEAV只能反应某一时刻的PHE情况，因此不能动态反应PHE的演变，且PHEAV强烈依赖于初始脑出血体积。因此在纳入血肿体积这个影响因素后，PHEAV对脑出血患者的预后影响存在一定争议。一项针对342名患者(总病灶体积中位数为48 mL)的研究表明，发病后72小时在CT上测量的PHEAV与脑出血一年后的死亡没有相关性。
同样一些研究发现当血肿较大时，PHEAV对患者预后的独立影响较小，相反在血肿较小的患者中，PHEAV是不良预后的重要预测指标。然而在调整初始血肿体积后，并非所有研究都表明PHE显著影响脑出血的进展。因此，需要进一步的研究来确定PHEAV在推动脑出血预后方面的确切作用。
2.PHE相对体积
PHE相对体积是指PHEAV与血肿体积的比值(PHE相对体积=PHEAV/血肿体积)，可在一定程度上减少血肿体积对PHE评估脑出血患者预后的干扰，这使得研究者能够更好的探讨具有不同初始血肿体积患者的PHE与预后的相关性。Gebel等经多因素Logistic回归分析发现，基线PHE相对体积是功能预后的最强独立预测因子，与3个月功能预后不良的风险较低(OR:0.09，95%CI:0.01～0.64，P=0.016)和12周Barthel指数评分<85(OR:0.12，95%CI:0.02～0.91，P=0.039)有关。关于PHE相对体积和功能预后的关系，一项对38名患者的研究发现，48～72小时的PHE相对体积是早期神经功能恶化的独立预测因子。进一步研究发现，72小时内的PHE相对体积与脑出血后90天的死亡显著相关。
PHE相对体积虽然可以在一定程度上减少对初始血肿体积的依赖性，但随着后期血肿的逐渐吸收、手术清除血肿或初始血肿体积较小等情况，PHE相对体积会被无限放大，可能会导致预测结果与实际结果不相符。此外，使用相对PHE体积来评估已破裂进入脑室的血肿患者的水肿严重程度是不合理的，因为脑实质中的红细胞溶解通过脑脊液的稀释作用得到缓解。一项纳入139例患者的回顾性单中心研究发现，PHE相对体积与预后之间没有关联。同样一些研究也未能确定PHE相对体积与预后之间的关系。因此，在选用PHE相对体积作为评估参数时，应注意其局限性。
3.PHE增长体积
PHE增长体积是指某次复查所测PHE体积与PHE初始体积的差值。它可以在一定程度上展示PHE体积的动态演变，从而更加清晰的反应PHE与临床预后之间关系。Marchina等进行的Meta分析表明，发病72小时内的PHE体积对脑出血后的功能预后和死亡率影响较小，而PHE增长体积可能会产生更大的影响。研究发现早期PHE增长体积被认为是导致脑出血患者预后不良的关键因素。
最近一些研究也得出同样结果，他们发现PHE增长可能会加重继发性脑损伤，从而加重神经功能损害。随着研究的深入，Wu等发现卒中发病72小时内的时间是PHE快速增长的窗口，这一论点也在其他研究中得到证实。一项对虚拟国际卒中试验档案中纳入的596例患者数据的回顾性分析发现，脑出血发病后6～72小时内的PHE增长体积与基底节区脑出血和血肿体积<30 mL的患者的功能预后较差相关。
此外，其他研究发现PHE增长在最初2天最快且早期PHE增长体积与早期神经功能恶化相关。然而关于PHE与患者临床预后的研究也出现了部分有争议的结果，Arima等在对270例脑出血患者的研究中发现，入院至脑出血后72小时内的PHE增长体积并不能独立预测不良预后。但随后在INTERACT-1和INTERACT-2试验中，通过在CT上对1138例脑出血患者发病24小时内的PHE体积测量发现，PHE增长体积是脑出血的独立预测因素，它与死亡、90天致残率显著相关。这两项研究出现不一致的结果可能与所选研究对象及结果评估的时间窗不同有关。
随着对PHE增长体积进行的深入定量研究，有学者对其进行了更详细的定义，然而不同研究对PHE增长体积的定义存在一定差异，目前尚未有统一的标准。在一项回顾性队列研究中，Ye等发现，从基线到第3天PHE体积增加>7.98 mL可能导致不良预后，然而这一临界值的预测准确性并不令人满意(AUC=0.625，敏感度47.5%，特异度71.4%)。
Chen等对目标病灶进行了完全手动分割，而不是半自动分割，以获得血肿和PHE的准确体积，确定早期PHE增长体积的临界值为5.96 mL，其预测准确性(AUC=0.776，敏感度67.9%，特异度77.0%)优于Ye等的报道。他们还发现PHE增长体积比血肿扩张具有更好的预测价值。Lv等把PHE增长体积定义为从基线到24小时的PHE体积增加>6 mL，并且发现其与脑出血后3个月的不良预后相关。目前对PHE增长体积进行精确定义的研究较少，期待未来更多的研究能对PHE增长体积进行更详细更准确的定义，以便临床医生能够更精准地掌握患者的病情发展。
4.PHE增长率
PHE增长率是指PHE的初始体积和随访体积之间的差值除以两次扫描之间的时间间隔，这可以用毫米/时间(小时或天)或体积/时间的百分比变化来表示。PHE增长率而非PHEAV与功能预后和死亡率相关，这一发现可以部分解释为PHEAV是一个静态测量参数，而PHE增长率反映了PHE的进展及其随时间的演变，可以完全反应出PHE的动态演变，具有生物学上的合理性。
由于脑部占位病变扩张的速度对于确定神经损伤和预后是很重要的，因此PHE增长率可能是一个更可靠的动态测量参数，并且有利于评价血肿以外的占位效应。Simani等在探讨原发性脑出血患者血清脑生物标志物的变化与PHE和早期临床预后的关系时发现，PHE增长率较高的患者预后不良。
先前的研究表明，脑出血后24小时PHE快速增长是预后不良的独立预测因素。Urday等在试图确定PHE增长率是否能预测脑出血预后的研究中发现，脑出血后入院至24小时之间的PHE增长率是90天死亡率的重要预测因素(调整后OR=2.21，95%CI:1.05～4.64，P=0.04)，他们还发现较高的24小时PHE增长率与较差的改良Rankin量表评分相关(调整后OR=2.07，95%CI:1.12～3.83，P=0.02)。把评价的时间窗扩展到72小时，研究结果仍与上述相符，一项纳入了6项前瞻性研究和15项回顾性研究的关于PHE与脑出血预后作用的Meta分析显示，脑出血发病后72小时的PHE增长率与90天预后不良显著相关(OR=1.54，95%CI:1.04～2.22，P<0.001)，并且认为PHE增长率可能是脑出血预后的预测因子。
同样一项纳入了来自虚拟国际卒中试验档案的596例患者的研究发现，在脑出血发病后72小时内PHE增长率是脑出血后死亡率和不良功能预后(改良Rankin量表评分≥3)的独立预测因子。通过上述研究笔者可以发现，脑出血后24小时内PHE增长率越快，患者预后越差，因此在临床上掌握如何有效阻止PHE的增长是非常有必要的。
在对不同位置脑出血的研究中，最近的一项关于PHE增长率的回顾性研究表明，前24小时内的PHE增长率与脑叶和深部自发性脑出血患者的90天死亡率相关，但72小时PHE扩张率仅在深部脑出血患者中与较差的功能预后相关。然而另一项研究发现，24小时内的PHE增长率仅在基底神经节脑出血患者中与不良功能预后独立相关。出现这些情况可能与研究设计、患者选择以及不同研究之间的PHE和结果评估的时间点有关。未来有必要进行更多的大规模研究，以探讨PHE增长率对脑出血患者预后的预测价值。
5.PHE体积峰值
将PHE体积峰值定义为住院期间在任何可用的影像扫描中计算出的最大PHE体积。PHE体积可能在脑出血发作后8～12天内演变，并可能超过最初病变体积的150%以上，可能导致临床恶化甚至脑疝。因此，PHE体积峰值可能代表着重要的预后指标和治疗目标。
Sprügel等使用绝对或相对PHE体积峰值用作评价PHE严重程度的指标，并被认为与患者的神经功能预后相关。Volbers等进行的单中心回顾性队列研究指出，多因素分析中高的PHE体积峰值是脑出血患者出院时不良预后的独立危险因素(OR=0.977，95%CI:0.957～0.998)。同样一项纳入292例脑出血患者的回顾性队列研究也发现，PHE体积峰值与第90天的预后独立相关(OR=0.98，95%CI:0.97～0.99)。通过以上研究笔者推测较长的PHE评估期可能更可取，因为将对PHE的评估限制在发作后72小时以内可能会错过PHE体积峰值。
6.水肿扩展距离
水肿扩展距离是(edema extension distance， EED)由Parry-Jones等提出的，他们将PHEAV和脑出血体积之和及脑出血体积均看作一个球体，EED则等于两个球体的半径差。
EED的提出基于以下前提：血肿内血液产物向脑实质的扩散会导致促炎作用和血肿周围的PHE，即假设炎症反应会在脑出血后从血肿边界延伸出一致的平均线性距离样水肿。EED是一个相对独立于血肿体积的评估指标，代表血肿周围水肿的平均厚度。关于EED，一项包含1028例病例的大型研究表明，72小时EED与90天时神经功能缺损恶化独立相关。
同样Huan等也发现72小时的EED增加与脑出血患者不良功能预后有关。EED的计算是基于血肿和总病变(血肿+PHE)均为椭圆形的假设，这给使用EDD评估不规则形状脑出血患者的PHE严重程度带来了争议。
如Lee等在探讨血肿周围水肿和脑室大小在脑出血患者中的预后作用时，没有发现EED与脑出血患者预后相关。然而，从临床试验的角度来看，使用EED可能具有优势，因为在以治疗PHE为目标的急性期脑出血临床研究中，与PHEAV及PHE相对体积相比，利用EED作为结局指标可以减少75%的样本量，但研究人员建议在进一步分析中需要额外确认。
7.水肿扩展距离增长率
在EED的基础上，Wu等随后又提出了水肿扩展距离增长率(edema extension distance growth rate， EEDGR)，即EEDGR=(本次扫描的EED-前一次扫描的EED)/(本次扫描的时间-前一次扫描的时间)。此评估参数能更加直观动态的反映出水肿增长的情况。在Wu等对861名患者的研究中发现，72小时内的EEDGR是脑出血患者死亡的独立危险因素，EED增长较快的患者中线移位更加明显，脑疝及6个月死亡率的概率越高。因此，EEDGR为改善脑出血患者预后提供了一个新的重要治疗目标。
8.迟发性PHE和PHE的亨氏单位
以往的研究多把对PHE与预后关系的研究时间窗定在了72小时以内，但这往往忽视了延迟期的PHE与预后的关系，随着研究的深入，最近有学者根据PHE的演变进程提出了迟发性PHE。Peng等报告说，迟发性PHE形成是出院时预后不良的独立预测因素，在他们的研究中，迟发性PHE被定义为在12～20天的PHEAV比在5～9天时大3 mL。这是一个特别有趣的发现，因为它似乎表明PHE轻微不稳定状态就会显著影响预后。
随后Chen等对迟发性PHE进行了更加精细的定义，在4～7天至8～14天或8～14天至15～21天这两个时间段的任何一个阶段出现了PHEAV扩张，均可被定义为迟发性PHE，并且发现迟发性PHE与不良预后相关。然而，值得注意的是，目前对迟发性PHE的定义尚无共识且研究尚少，因此仍然缺乏对迟发性PHE定义的统一标准。迟发性PHE是否影响脑出血的预后还需更多的多中心前瞻性研究来证实。为了确定迟发性PHE的统一定义标准，我们建议对不同脑出血部位和基线脑出血体积进行更加详细的分析。
最近还有学者利用PHE的亨氏单位(hounsfield unit， HU)来探讨其与患者预后的关系。Huan等的研究发现，脑出血患者72小时时的PHE平均HU与预后不良呈负相关，他们还发现PHE后72小时内的平均HU预测能力优于PHEAV和EED，是预测脑出血预后较好的指标。由于目前关于PHE平均HU与预后的研究较少，因此需要更多的研究来证实上述结论。
9.CT及MRI成像参数
由于CT及MRI的生产厂家和机器型号各不相同，同时每个医院在参数设置上也可能存在差异，因此这些差异可能会对研究结果产生一定影响。然而，目前尚缺乏具体的对比研究来评估这些参数差异对研究结果的确切影响。因此有必要进一步开展研究，以明确不同成像参数在探讨PHE与脑出血预后关系研究中的具体作用和影响。这样的研究将有助于确立最佳的成像参数选择，并提供更准确和可靠的血肿周围水肿图像，进一步推动相关研究的发展和进展。
10.总结与展望
脑出血是脑卒中的一种严重类型，由于缺乏有效的治疗方式且预后往往较差，而PHE是脑出血后最严重、最主要的脑继发性损伤，因此PHE成为了一个很有前途的治疗靶点。目前，许多PHE的评估参数均显示与患者预后关系密切，然而大多数探讨PHE与临床预后之间关系的研究都有固定的设计限制和缺陷(如PHE的测量方法和测量时间点不同等)，导致得出的研究结果出现了一定的争议。因此本综述从影像学角度对不同PHE的测量方法进行了详细分析，旨在全面了解各种PHE测量方法的局限性及优势。未来的研究需要进行更多的前瞻性多中心研究，探索出更加科学、更加有效的PHE评估参数，使临床医生能够更加精确的掌握PHE动态变化，进而制定更加精细和个性化的治疗措施。
来源：龙昌友，曹云太，鲍海华.脑出血后血肿周围水肿不同影像参数与临床预后的研究进展[J].放射学实践，2024，39(07):971-976.
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