作者：李笑然，卢洁，首都医科大学宣武医院
脑胶质瘤是成人最常见的原发恶性脑肿瘤，每10 万人约有22.52 人患有原发性脑肿瘤，其中胶质瘤在20~59 岁原发脑肿瘤群体的占比约31.1%。基于结构磁共振（magnetic resonance, MR）成像制订的手术切除范围（extent of resection, EOR）不能完全覆盖肿瘤活性区域，导致
基于氨基酸PET的多模态影像被广泛应用于鉴别恶性脑肿瘤与非肿瘤病变、精准定位肿瘤生物活性区、预测胶质瘤分子分型及疗效评价。近期国内外学者也逐渐开展基于氨基酸PET的影像组学及人工智能研究，进一步挖掘氨基酸PET的潜在应用价值。胶质瘤正电子发射断层/磁共振（positron emission tomography/magnetic resonance, PET/MR）多模态成像广泛应用的氨基酸类PET示踪剂包括L-[甲基-11C]蛋氨酸（L-[methyl-11C]Methionine, 11C-MET）、氟乙基-L- 酪氨酸（[18F]fluoroethyl-L-tyrosine, 18F-FET）及3,4-二羟基-6-[18F]氟-L-苯丙氨酸（3, 4-Dihydroxy-6-[18F]fluoro-L-phenylalanine, 18F-FDOPA）。
氨基酸PET/MR 多模态影像显示的胶质瘤空间分布差异与肿瘤的分级、分子分型及增殖活性相关，为胶质瘤精准诊断提供PET/MR 影像空间分布表征依据，并且多序列MR 成像的肿瘤结构影像边界、功能影像边界与氨基酸PET 的肿瘤生物活性区域存在不同程度的空间交叠，为基于MR成像估计胶质瘤氨基酸PET 影像显示的肿瘤范围提供成像序列组合方案。
本文将就11C-MET 、18F-FET 及18F-FDOPA 三类氨基酸示踪剂PET 与MR 多模态影像的胶质瘤体积及空间分布研究进展进行综述，比较MR 结构、功能成像与氨基酸PET 影像显示胶质瘤的体积及空间重叠差异，探讨确定胶质瘤手术边界的多模态成像最优组合，减少肿瘤术后残留，延长患者生存期；并且通过总结分析MR的结构、功能成像与氨基酸PET影像的空间分布相关性，为生成式人工智能对MR与PET的图像模态转换提供研究思路，以及分析胶质瘤分子生物学机制对PET/MR 多模态影像空间分布的影响，对无创评价肿瘤内异质性具有重要价值。
1. 氨基酸PET 与MR 结构成像的肿瘤体积及空间分布
1.1 11C-MET PET 成像与MR 结构成像的肿瘤体积及空间分布
国际最早应用11C-MET 示踪剂对PET 与结构MR 成像显示的胶质瘤的体积及空间分布重叠度进行研究。TIETZE 等通过计算13 例胶质瘤（7 例高级别胶质瘤，6 例低级别胶质瘤）PET与结构MR成像[T1 增强/T2 液体衰减反转恢复（T2-fluid attenuatedinversion recovery, T2-FLAIR）的肿瘤空间戴斯相似系数（Dice similarity coefficient, DSC），发现两者的空间交叠（DSC=0.23~0.67）普遍较低。
后续WU等通过分析15 例低级别胶质瘤和19 例高级别胶质瘤的肿瘤生物活性区域与结构MR成像的体积差异，发现高级别胶质瘤的T2-FLAIR 成像的肿瘤体积明显大于PET的肿瘤生物活性区域体积[ （48.74±54.83） cm3 vs.（27.26±35.42） cm3，P=0.015]，但低级别胶质瘤T2-FLAIR 的肿瘤体积与PET 肿瘤生物活性区域体积的差异无统计学意义[ （72.29±64.72） cm3 vs.（ 44.73±49.38） cm3，P=0.241]，证明病理分级会影响PET影像与结构MR 成像显示的胶质瘤空间分布差异。
NINATTI等对110例WHO 2~3级胶质瘤的11C-MET与MR成像多模态影像显示的肿瘤空间分布进行分析，也发现WHO 3 级胶质瘤出现FLAIR高信号之外的11C-MET 高摄取区域的比例明显高于WHO 2级胶质瘤（36% vs. 15%，P=0.009），结合11C-MET 与结构MR 成像定位手术边界对高级别胶质瘤患者个体化精准手术具有重要价值。在探索胶质瘤病理分型对11C-MET PET/MR空间分布差异影响方面，一项研究发现
虽然这些研究初步证明了WHO低级别及预后较好的分子分型胶质瘤的11C-METPET影像与结构MR成像的肿瘤空间重叠度较高，可能是因为恶性程度较低的胶质瘤细胞表面LAT 转运体低表达，且对血脑屏障侵袭性较低，导致结构MR成像表现为无或弱强化的同时伴随PET 成像的较低摄取。但由于两种成像均无法准确显示肿瘤的空间分布，导致难以鉴别低级别胶质瘤与非肿瘤病变，既往研究也证明了部分低级别胶质瘤对氨基酸示踪剂的摄取较低。
未来需要进一步关注低级别胶质瘤分子亚型间的11C-MET PET 与结构MR 成像显示的肿瘤空间分布差异，通过多模态影像空间分布表征对于鉴别低级别胶质瘤的分子亚型可能具有潜在价值。一些研究通过手术病理及纵向随访的研究证实11C-MET PET 较结构MR 成像显示的肿瘤范围更准确。
一项研究对16 例结构MR成像无强化或轻度强化胶质瘤的11C-MET PET高摄取区域切除，病理证实MR 成像显示无或弱强化但PET 高摄取区域存在肿瘤细胞。INOUE 等通过对胶质瘤11C-METPET/MR影像不匹配区域进行立体定向活检，证实了高侵袭性胶质瘤PET 高摄取区域（TBR>1.4）超出结构MR成像强化区域的范围大于低侵袭性胶质瘤，并且结构MR 成像的强化边界外11C-MET 高摄取区域存在逃逸的胶质瘤干细胞，解释了基于结构MR成像切除胶质瘤导致肿瘤复发的机制。
MILLER 等对37 例胶质瘤患者放化疗后进行11C-MET PET/MR 纵向随访，证明三个月复查的PET 与T1 增强图像的不匹配区域是导致术后复发的危险因素。然而，并不是所有医院均能行11C-MET PET 成像，因此一些研究通过探索MR与PET影像特征的相关性，ALTIERI 等通过对47 例IDH 野生型
虽然结构MR 成像与氨基酸PET 影像显示的胶质瘤空间分布存在较大差异，多模态影像的空间分布差异可以用来作为影像表征诊断胶质瘤分级、分型及肿瘤增殖活性，并且两者的体积及影像特征存在相关性，对未来基于MR成像生成氨基酸PET成像具有重要意义。
1.2 18F-FET PET 与MR 结构成像的肿瘤体积及空间分布
既往研究发现18F-FET PET与结构MR成像显示的胶质瘤空间分布与基于11C-MET 的PET/MR 相关研究结果相似，两种示踪剂PET 成像显示的胶质瘤生物活性区域体积具有强相关性（r=0.82，P<0.001），并且两种示踪剂PET 影像与结构MR 成像的肿瘤空间交叠相似。KAISER 等分析了34 例胶质瘤18F-FET PET 与T1 相对增强图像的肿瘤空间相似性，研究发现两者的肿瘤空间重叠度较低（DSC=0.10±0.19）。
ALLARD 等进一步对高级别胶质瘤在不同分割阈值下18F-FET PET 肿瘤生物活性区域与结构MR成像强化区域的空间相似性进行探索，发现基于90%的标准化摄取阈值勾画的肿瘤生物活性区域与结构MR 成像显示的肿瘤区域的空间重叠率（overlap fraction, OV）（0.67）最高。但18F-FET PET影像与结构MR 成像显示的胶质瘤空间范围差异是否来源于观察者分割区域间的差异尚且存在争议。
LATRECHE 等研究发现不同医生分割18F-FET 的肿瘤生物活性区域的稳定性弱于T1 增强的强化区域（DSC：0.75 vs. 0.86），认为不同观察者会干扰分析18F-FET PET 与T1 增强显示的肿瘤区域差异。但LATRECHE 等让具有不同经验水平的三名核医师和三名放射科医生分别勾画高级别胶质瘤的18F-FET PET 和结构MR 成像的肿瘤区域，证明不同医生分割高级别胶质瘤的PET与T1 增强图像的肿瘤区域具有高度的一致性（DSC分别为0.92 和0.84）。
这说明胶质瘤的分级会影响研究者分割肿瘤区域的可靠性，可能会导致既往研究发现的低级别胶质瘤11C-MET PET与结构MR成像的肿瘤空间重叠度更高的结论并不可靠，提示未来研究胶质瘤分级及分子分型对PET/MR 多模态影像的肿瘤体积及空间分布研究时需要注意观察者分割肿瘤区域的一致性会影响研究结果。
由于11C-MET 的半衰期较短，临床推广应用困难，18F-FET在欧洲地区已经逐渐替代了11C-MET等短半衰期示踪剂进行胶质瘤PET/MR多模态成像临床应用，因此全球学者对18F-FET与MR成像显示的胶质瘤空间分布差异的机制更为深入。
SONG等分析一体化PET/MR同步采集的34 例胶质瘤18F-FET PET与T1 增强图像的肿瘤空间分布，发现其中31 例肿瘤的PET 肿瘤体积显著大于T1 增强肿瘤体积[ （77.84±51.74） cm3 vs.（ 34.59 ± 27.07） cm3，P<0.001），但两者空间存在部分交叠（DSC=0.56±0.22），11 例（33.33%）肿瘤的PET 显示肿瘤范围超出T2-FLAIR 异常信号区域，并且通过立体定向活检抽取24 个组织样本，证实从FET摄取增加区域获得的所有21 个样本均经病理证实为胶质瘤浸润，其中只有13 个肿瘤样本在T1 增强图像显示为强化。
另一项研究通过分析18F-FET PET 图像与T1 增强不匹配区域的活检组织信息发现45%的MR无强化的胶质瘤存在18F-FET高摄取，并且也对胶质瘤PET与MR强化不匹配区域进行立体定向活检发现只有41.5%~71.0%肿瘤组织表现为T1 强化，而85%的胶质瘤组织位于PET 高摄取空间内，MR 强化边界外的18F-FET 高摄取区域存在肿瘤细胞浸润，T2-FLAIR联合18F-FET PET定位胶质瘤的准确性高于T2-FLAIR（AUC 分别为0.98 和0.80）。
上述两项研究从细胞层面证明了18F-FETPET与MR结构影像的不匹配来源于肿瘤细胞浸润，但深层的生物学机制并没有深入的探索。HARAT等在发现注射示踪剂后10 min 采集的18F-FET PET比T2-FLAIR 定位胶质瘤敏感度显著提高（90% vs.56%）的基础上，也应用同步采集的18F-FET PET/MR多模态影像导航穿刺成人弥漫性胶质瘤的306 个组织样本，发现所有高级别肿瘤样本均位于MR强化边界外，其中30%的高级别肿瘤组织位于PET 高摄取区域，揭示18F-FET 代谢异质性与胶质瘤细胞增殖、病理组织分化程度相关。
LI 等也通过分析110 例胶质瘤18F-FET PET/MR 多模态影像显示的肿瘤空间差异，证实PET 成像显示的肿瘤范围超过结构MR 成像范围的胶质瘤具有更高的肿瘤细胞增殖信号表达，对PET影像与结构MR成像显示的肿瘤区域不匹配的机制进行了解释，并且基于MR多序列影像组学能预测PET 与结构MRI 的肿瘤范围差异导致的术后残留（AUC=0.87）。
18F-FET PET 与结构MR成像研究逐渐从关注于胶质瘤分级对两者显示的肿瘤体积及空间分布差异影响的表观影像学改变，转为深入研究两者空间差异产生的病理及生物学机制，证实多模态影像胶质瘤空间异质性源于肿瘤增殖表达差异，提出18F-FETPET 与T2-FLAIR 序列联合是PET/结构MR 成像定位胶质瘤的最佳组合。
1.3 18F-FDOPA PET 与MR 结构成像的肿瘤体积及空间分布
18F-FDOPA 最早用于评估
FRAIOLI 等分析40 例胶质瘤同步采集的18F-DOPA PET/MR 图像的肿瘤体积，同样证明胶质瘤的18F-DOPA PET 显示的肿瘤体积大于结构MR成像的体积（P值分别为0.02 和0.000 2），但进一步的亚组分析发现低级别胶质瘤PET 与MR 肿瘤体积重叠百分比高于HGG（80% vs. 60%，P=0.000 2），这与既往11C-MET PET/MR 多模态影像的研究相似。后续随访研究也证实超出结构MR 成像的肿瘤范围外的18F-FDOPA高摄取区域会导致IDH野生型胶质瘤的术后肿瘤残留，不匹配的区域是降低患者生存期的独立危险因素[风险比（hazard ratio, HR）=1.26，P=0.039]。
2. 氨基酸PET 与MR 血流灌注成像的肿瘤体积及空间分布
2.1 11C-MET PET 与MR 血流灌注成像的肿瘤体积及空间分布
MR的血流灌注成像能够反映肿瘤浸润导致的血流灌注异常，相比于结构MR能够更精准显示肿瘤空间分布。TIETZE等通过分析胶质瘤的11C-MET PET与MR 动态磁敏感对比增强（dynamic susceptibility contrast MR, DSC-MR）成像，发现11C-MET 的肿瘤生物活性区域与胶质瘤的脑血容量（cerebral blood volume, CBV）高灌注区域空间一致性略高（DSC=0.6）。
BRENDLE 等对一体化PET/MR 采集的41 例胶质瘤11C-MET PET 及DSC-MR 成像的血流灌注图像进行热点区域空间分布分析，研究发现7 个胶质瘤仅存在MET 摄取热点或高CBV灌注热点，3 个胶质瘤MET 摄取及血流灌注均无热点区域，在DSC-MR 成像的血流灌注图像和11C-MET PET 均存在热点区域的23 名胶质瘤中，11 个胶质瘤（48%）PET与CBV的热点区域空间重叠大于70%，9 个胶质瘤（ 39%）空间重叠低于70%，3个胶质瘤（13%）完全没有重叠。相比于结构MR成像的肿瘤体积，胶质瘤MR血流高灌注区域体积与11C-MET PET 的生物活性区域空间重叠更高，两者的相关性更高，但是对两者差异性区域产生的生物学机制尚没有深入的探索研究。
2.2 18F-FET PET 与MR 血流灌注成像的肿瘤体积及空间分布
胶质瘤18F-FET PET成像显示的肿瘤生物活性区域与MR 的血流灌注区空间重叠研究结果则不同于11C-MET PET/MR的研究。VERGER等发现78%的MR无强化胶质瘤的相对CBV高灌注和18F-FET高摄取的热点位置也不一致[平均距离为（0.6±9.5） mm]。
ZIEGENFEUTER等分析38 例胶质母细胞瘤纵向随访的分别采集及一体化设备采集的PET/DSC-MR图像，发现单独采集的18F-FET PET/CBV 的DSC 与一体化PET/MR 的差异无统计学意义（P=0.17），证明MR 血流灌注成像与PET 成像显示的肿瘤热点区域不一致并不是来源于两种单独采集模态图像的配准误差。
FILSS 等进一步对33 例胶质瘤进行18F-FET动态及DSC-MR 灌注成像，发现动态采集PET 的超早期成像（0~2 min）与rCBV显示的肿瘤热点区域一致，并且两者的信号高度相关（r=0.89，P<0.001）；而标准时间段的PET 图像（20~40 min）与rCBV则无相关性（r=0.24，P=0.16）。造成18F-FET PET 生物活性区域与MR 的高CBV 区域空间重叠度不同与11C-MET PET/MR 的原因可能是不同氨基酸PET示踪剂的药代动力学差异，11C-MET 相比于18F-FET具有更快的半衰期及峰值吸收早的特点，11C-MET摄取机制与血流灌注具有生物学相关性，因此标准时间段的18F-FET PET 与CBV 对胶质瘤显像更具有互补作用。
2.3 18F-FDOPA PET 与MR 血流灌注成像的肿瘤体积及空间分布
胶质瘤18F-FDOPA PET 与MR 血流灌注成像的研究同样也发现两者的肿瘤体积及边界一致性差异较大。CICONE 等通过比较44 名复发胶质瘤18F-FDOPA PET 与相对CBV的肿瘤体积及边界，发现PET的肿瘤生物活性体积远大于相对CBV图的肿瘤血流灌注体积（11.44 mL vs. 1.04 mL，P<0.001），且两者的边界重叠度较低[中位重叠体积=0.27 mL，中位空间一致性=1.38%，平均热点距离=（27.17±16.92） mm]，研究也发现12%患者纹状体的生理摄取干扰肿瘤的边界确定。
GIRARD等应用18F-FDOPA PET/MR多模态影像导航16例胶质瘤穿刺活检了38个样本，发现高级别胶质瘤的融合PET、T1增强及CBV三者的肿瘤区域的总区域体积明显大于MR模态肿瘤区域（T1 增强区域合并CBV区域）的体积（1.7 mL vs.1.3 mL），并且空间重叠分析发现PET 与CBV、T1 增强图像的肿瘤区域空间重叠度均很低（DSC 分别为0.27 和0.28），这与18F-FET PET/MR 的研究结果相似，将18F-FDOPAPET 肿瘤区域融合到多参数MRI（T1 增强+CBV）显著影响5 例（31%） 的高级别胶质瘤肿瘤体积的勾画，并且基于活检金标准证实将18F-FDOPA PET 融合多参数MRI（T1 增强+CBV）比单独应用多参数MRI 检测胶质瘤区域的准确率提升了8%，敏感度提升11%。
对比上述研究证实注射示踪剂后标准时间窗的18F-FET 及18F-FDOPA PET 图像显示的胶质瘤生物活性区域与MR的CBV肿瘤灌注区域的空间重叠度较低；而注射示踪剂后早期的18F-FET 与11C-METPET成像显示的肿瘤生物活性区域和CBV的高灌注区域空间相似度较高，这可能是因为11C-MET的半衰期较短、成像时间窗较窄、峰值吸收时间靠前以及与血脑屏障关联性更强，因此PET 图像可能包含血流灌注成像信息，而早期的18F-FET PET 成像能同样反映血池相，因此与MR 的CBV 肿瘤灌注区空间重叠度较高。
3. 氨基酸PET 与MR 分子成像的肿瘤体积及空间分布
3.1 11C-MET PET 与MR 分子成像的肿瘤体积及空间分布
基于化学交换饱和转移（chemical exchange saturation transfer，CEST）的酰胺质子转移加权（amideproton transfer weight, APTw）成像是一种评估胶质瘤代谢的MR分子成像技术。INOUE 等对20 例术后的胶质瘤患者进行11C-MET PET 与APTw成像，两者对术后周围区域的肿瘤复发浸润显示的空间范围一致，两者相关性较高（r=0.66），并且通过手术病理证实了两者显示的肿瘤区域存在肿瘤复发浸润。
受限于既往MR分子成像全脑扫描时间长、信噪比较低及扫描参数复杂等因素的限制，11C-MET PET/MR分子成像对胶质瘤体积及空间分布的研究较少，缺少多中心大样本对两者显示的胶质瘤空间相似性进行验证，未来高场强MR 设备的进一步应用将有望解决MR 分子成像局限性，若能进一步验证11C-MET PET与全脑MR分子成像具有高度的肿瘤空间相似性，未来基于APTw成像将有望替代氨基酸PET 进行肿瘤术后随访。
3.2 18F-FET PET 与MR 分子成像的体积及空间分布
胶质瘤18F-FET PET与MR分子代谢成像的空间匹配性的研究存在争议，不同研究得到的结果相反。STADLBAUER等通过分析15 例WHO 2~4 级胶质瘤的18F-FET PET 图像与二维磁共振波谱（magnetic resonance spectroscopy, MRS）图像的肿瘤区域空间分布，发现二维单层18F-FET摄取和Cho/NAA增高边界的空间重叠超过75%，18F-FET 最高摄取点与Cho/NAA 最大值的位置一致。但MAULER 等分析41 例胶质瘤同步采集的18F-FET PET 与三维MRS 图像，发现虽然两者体积存在相关性（r=0.77），但空间边界重叠度较低（DSC=0.40±0.25），并且DSC与18F-FET 摄取体积（r=0.58）、Cho/NAA 体积（r=0.44）均存在相关性。
后续该团队等进一步开展基于18F-FET PET/MRS 影像对30 例可疑胶质瘤进行立体定向活检，发现18F-FET高摄取区域与Cho/NAA热点区域定位胶质瘤的准确度相近（0.89 vs. 0.81），证明两者虽然空间相似度较低，但是空间一致性区域的产生与肿瘤浸润相关。DA SILVA等发现胶质瘤18F-FET PET 的肿瘤生物活性区域与CEST 的APTw成像边界的热点区域明显不一致，表明LAT转运蛋白的表达与饱和蛋白/PH 值的变化并不严格耦合。
然而，SCHÖN等通过分析31 例胶质母细胞瘤和15 例低级别胶质瘤18F-FET PET 与APTw、CBV的热点边界得出相反的结果，胶质母细胞瘤APTw代谢体积大于PET 及CBV体积，并且胶质母细胞瘤强化区域内的APTw与PET 肿瘤区域的边界重叠度较高（DSC=0.85），通过对10 例胶质母细胞瘤进行定向活检发现CBV与新生血管分布相关，而APTw与肿瘤细胞结构相关（r=0.37）。
YUAN等通过对18 例WHO2~4 级胶质瘤术前的18F-FET PET、CEST-APTw 及MRS 成像的肿瘤热点区域进行分析，证明相同区域内的CEST-APTw 信号（r=0.736，P<0.001）和MRS 的Cho/NAA 代谢（r=0.495，P=0.037）均与PET 的18F-FET代谢相关，将CEST-APTw 与MRS 联合能够有效预测肿瘤浸润导致的FET 摄取增高（AUC=0.95），为18F-FET PET提供了MR分子成像的替代方案。
目前，氨基酸PET与MR分子成像对胶质瘤的空间分布研究，主要聚焦于两者显示的肿瘤空间的重叠度及一致性区域的穿刺活检研究，证实了PET 与MR分子成像的肿瘤区域存在肿瘤细胞浸润，但对于不匹配区域的产生尚未进行深入的分析，并且MR分子成像的采集参数也影响了研究结果。
4. 总结与展望
胶质瘤氨基酸PET/MR 多模态空间分布的研究主要集中在PET 与结构MR 影像显示的肿瘤差异及产生机制方面，两者成像的理论机制不同，因此胶质瘤生物活性边界比结构MR 影像的强化边界能够更精准定位胶质瘤，并且氨基酸PET影像结合MR功能影像能够进一步提升胶质瘤边界定位精准度。但氨基酸PET/MR 多模态影像定位胶质瘤边界容易受到胶质瘤病理分级、分子分型、氨基酸示踪剂种类及图像采集参数等因素的影响，规范化图像采集序列及图像分割方法能够增加研究可比性。
虽然氨基酸PET与MR影像显示的肿瘤空间分布存在差异，但两者的空间分布及影像特征存在相关性，未来可以探索基于人工智能技术实现MR 与氨基酸PET 的图像模态转换，生成合成PET图像用于初步评估肿瘤范围，筛选能从PET/MR多模态影像定位肿瘤获益的患者，从而为合理化应用PET/MR提供依据，同时减少患者辐射剂量及经济成本，优化PET/MR的影像检查流程。
来源：李笑然,卢洁.胶质瘤氨基酸PET/MR多模态影像的肿瘤体积及空间分布研究进展[J].
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