作者：殷敏智，上海交通大学医学院附属上海儿童医学中心；KennethTouEnChang，Duke NUS Medical School

1. 儿童中枢神经系统肿瘤

儿童中枢神经系统肿瘤约占18岁以下儿童肿瘤的25%，是常见的儿童实体肿瘤，发生率仅次于白血病/淋巴瘤，是儿童癌症患者死亡的主要原因。由于解剖部位特殊增加了手术难度、血脑屏障使常规化疗药物受限和肿瘤间/肿瘤内的明显异质性等，均显著影响患者的生存率。随着分子检测技术的发展，基于分子改变的肿瘤分类为儿童脑肿瘤治疗提供新的可能性。

1.1 儿童型低级别胶质瘤和胶质神经元肿瘤

儿童型低级别胶质瘤通常上调RAS丝裂原激活蛋白激酶(RAS/MAPK)通路，从治疗上补充或替代以往的细胞毒性药物。儿童与成人型弥漫性胶质瘤不同，后者往往具有IDH突变。WHO(2023)儿童肿瘤分类中，儿童型低级别胶质瘤根据邻近脑实质浸润分为弥漫性和局限性。本文重点描述毛细胞星形细胞瘤(pilocyticastrocytoma)和多形性黄色星形细胞瘤(pleomorphicxanthoastrocytoma，PXA)，并简单总结其他肿瘤实体的分子改变。

1.1.1 毛细胞星形细胞瘤

其是常见的小儿脑肿瘤，与MAPK通路基因改变有关，最常见的是KIAA1549∷BRAF基因融合，约发生在60%的病例中。由于包含BRAF基因的染色体7q34处出现约2Mb重复或重排，导致KIAA1549和BRAF不同的外显子融合。特定的外显子断点可能具有独特的临床意义，常见的基因融合涉及KIAA1549的16号外显子和BRAF的9号外显子，在小脑的毛细胞星形细胞瘤中较多见。

Ryall等报道位于幕上的肿瘤观察到唯一融合基因涉及KIAA1549的15号外显子和BRAF的9号外显子，与广泛播散和较差的无进展生存期有关。在少数毛细胞星形细胞瘤中可出现BRAFp.V600E热点突变，NF1突变主要为胚系突变，多见于神经纤维瘤病Ⅰ型患者。毛细胞星形细胞瘤中的FGFR1改变，与其他儿童型低级别胶质瘤和胶质神经元肿瘤中的改变可交叉重叠，包括FGFR1p.N546K和p.K656E等热点突变、FGFR1∷TACC1融合和FGFR1激酶结构域的内部串联重复。

1.1.2 PXA

其是一种局限性的星形细胞瘤，发生在大脑半球浅表位置累及软脑膜，好发于颞叶。PXA具有独特的组织学特点，细胞大、多形性，具有许多伊红色小体和网状纤维沉积。最常见的分子改变是BRAFp.V600E热点突变与纯合CDKN2A和(或)CDKN2B缺失共同发生。极少部分肿瘤可能具有其他一些MAPK通路基因改变，而非BRAFp.V600E突变。间变的PXA核分裂象活跃，分子学显示间变的PXA可能具有TERT启动子突变或TERT扩增(少见)。

1.2 儿童型弥漫性高级别胶质瘤

1.2.1 弥漫性中线胶质瘤，H3K27变异型

其包括以往大多数被称为弥漫性内生性桥脑胶质瘤、其他年轻人和成人发生于中线或单/双侧丘脑或脊髓肿瘤，该实体分子学改变的定义是组蛋白3p.K27三甲基化(K27me3)的缺失，最常见的是标准组蛋白H3(H3.1/3.2)或它的变体H3.3。该突变导致与甲基化转移酶EZH2相互作用，抑制多梳抑制复合物2(PRC2)活性。在H3野生型病例中，PRC2抑制是由EZHIP过表达所介导的，与H3p.K27M相似。第三类包括EGFR突变的弥漫性中线胶质瘤，大多为编码细胞内酪氨酸激酶结构域发生小的框内插入或重复。

其他突变涉及编码细胞外结构域部分，多见p.A289T或p.A289V。协同突变通常发生在TP53、PPM1D、ATM、PI3K、PIK3CA、PTEN、PDGFRA、FGFR1和ACVR1基因中。H3pK27M突变和EZHIP过表达，可采用免疫组化检测。

1.2.2 弥漫性半球胶质瘤，H3G34突变型

其常见于青少年和年轻人，定义为H3-3A基因错义突变导致H3p.G34R和p.G34V，即第34位甘氨酸突变为精氨酸或缬氨酸。在大多数情况下，这种改变伴TP53和ATRX突变。MGMT通常被甲基化，针对突变有相关特异性抗体H3 3p.G34R和G34V，可采用免疫组化检测辅助诊断。

1.2.3 婴儿型大脑半球胶质瘤

其属于高级别星形细胞瘤，通常含有受体酪氨酸激酶相关基因融合(如NTRK1、NTRK2、NTRK3、ROS1、ALK或MET)。在ALK基因融合的病例中，免疫组化检测ALK可能呈阳性，有助于诊断。TRK在正常大脑组织中高表达，因此panTRK免疫组化染色的判读极具挑战。

1.2.4 弥漫性儿童型高级别胶质瘤，H3和IDH野生型

其可被视为上述3类以外的儿童高级别胶质瘤的“废纸篓”类别，根据定义分为3个亚型：(1)具有PDGFRA扩增的RTK1型，预后中等；(2)EGFR扩增和TERT启动子突变的RTK2型，预后较好；(3)MYCN扩增富集的MYCN型，预后最差。由结构性错配修复缺陷综合征、Lynch综合征引起的肿瘤通常属于RTK1型。MYCN型的肿瘤在组织学上可能与胚胎肿瘤相似，且神经胶质标志物常呈阴性，而神经元相关标志物常呈阳性，易误诊为中枢神经系统胚胎肿瘤。

1.3 室管膜瘤

室管膜肿瘤根据解剖部位、组织学特征和分子学改变进行分类，3个解剖部位分别为幕上、后颅窝和脊髓。室管膜下瘤形态虽可见于每个解剖部位的室管膜瘤中，但室管膜下瘤在儿童中较少见，病理诊断根据组织学特点鉴别。

1.3.1 幕上室管膜瘤

其包括2个分子类型：(1)ZFTA(C11orf95)融合阳性幕上室管膜瘤可见于儿童和成人，预后差。最常见的伴侣基因是RELA，肿瘤细胞常透明，假菊形团结构可能不明显。p65核阳性和L1CAM胞质阳性，可辅助诊断ZFTA融合阳性幕上室管膜瘤，CDKN2A和(或)CDKN2B纯合缺失提示患者预后不良。(2)YAP1融合阳性幕上室管膜瘤，好发于幼儿，临床罕见。最常见的伙伴基因是MAMLD1，YAP1融合阳性的幕上室管膜瘤预后相对较好，免疫组化检测p65和L1CAM均呈阴性。

1.3.2 后颅窝室管膜瘤

根据分子学发现后颅窝室管膜瘤分为A、B两组，后颅窝A组室管膜瘤(posterior fossa group A ependymomas，EPN-PF-A)发生于婴幼儿，分子特点是具有CpG岛的高甲基化和全基因组DNA低甲基化。由EZHIP过表达引起的抑制性组蛋白标志物H3p.K27me3完全丧失，导致≥80%的肿瘤细胞H3K27me3表达缺失是EPN-PF-A的组织学特征。

部分肿瘤携带EZHIP和H3pK27M突变。后颅窝B组室管膜瘤(posterior fossa group B ependymomas，EPNPFB)发生于年龄较大的儿童和成人，并表现为广泛的细胞遗传学异常，包括多条染色体拷贝数畸变。EPNPFB组中H3K27me3表达虽未缺失，但该表达并非EPNPFB组所特有。与EPNPFB组相比，EPNPFA组患者预后较差。染色体1q获得是后颅窝室管膜瘤患者预后的不良指标，13q缺失与EPNPFB组患者预后不良有关。

1.3.3 脊髓室管膜瘤

其包括经典组织学型、MYCN扩增型和黏液乳头型，经典型脊髓室管膜瘤通常具有22号染色体缺失和体细胞NF2突变，在NF2基因胚系突变的NF2患者中更常发生脊髓室管膜瘤。MYCN扩增的脊髓室管膜瘤具有高级别肿瘤的组织学特征，患者预后不良，MYCN扩增是诊断的必要条件。黏液乳头型室管膜瘤组织学特征是具有纤维血管轴心和黏液样改变，尚未发现任何重复的已知基因突变，患者预后相对较好。

1.4 髓母细胞瘤

其是起源于小脑或背侧脑干的中枢神经系统胚胎肿瘤，生物学行为具有异质性，应根据组织学特点和分子特征分类。目前分子分型主要有4类：WNT激活型、SHH激活型、第3组和第4组，WHO(2023)儿童肿瘤分类将3组和4组归为非WNT/非SHH类。此外，SHH激活型根据TP53是否突变分为野生型和突变型，反映了它们不同的临床、病理和生物学特征。4组分子分型可能会演变出额外的亚组分类，SHH组包括4个亚组，而3组和4组肿瘤包括8个亚组。

髓母细胞瘤的分子分组可以通过甲基化分析来实现，也可通过免疫组化染色或目标基因表达谱来确定WNT、SHH通路是否激活，其分别对应WNT、SHH或非WNT/非SHH组。免疫组化检测：β-catenin在WNT激活髓母细胞瘤中呈弥漫或斑片状阳性；GAB1在SHH激活髓母细胞瘤中呈阳性；YAP1在WNT激活和SHH激活的髓母细胞瘤中均呈阳性；YAP1、GAB1和β-catenin在非WNT/非SHH髓母细胞瘤中均呈阴性；p53在SHH激活型和TP53野生型髓母细胞瘤中呈散在细胞中弱-中等阳性，在TP53突变型髓母细胞瘤中呈弥漫强阳性。

在大龄儿童和青少年SHH激活髓母细胞瘤的患者中，TP53突变和MYCN扩增常共存，且预后差。在3组髓母细胞瘤中，MYC扩增与患者不良预后相关。虽然大多数WNT激活、3组和4组髓母细胞瘤是散发病例，但仍有部分SHH激活的髓母细胞瘤可能发生在遗传性肿瘤综合征中，包括PTCH1胚系突变失活引起的痣样基底细胞癌综合征和胚系TP53点突变失活引起的Li-Fraumeni综合征。

髓母细胞瘤的组织学类型包括经典型、促纤维增生性/结节性、广泛结节性和大细胞/间变性。促纤维增生性/结节性髓母细胞瘤和具有广泛结节的髓母细胞瘤，通常与SHH组一致。WNT激活的髓母细胞瘤通常具有经典型形态，多数大细胞/间变性髓母细胞瘤属于SHH激活组或非WNT/非SHH组。

1.5 其他胚胎肿瘤

中枢神经系统胚胎肿瘤曾称为“中枢神经系统原始神经外胚层肿瘤”，其是一组异质性肿瘤，由类似于神经祖细胞的未成熟细胞组成，起源于除小脑和脑干背侧以外的整个神经轴。目前，WHO(2023)儿童肿瘤分类的中枢神经系统胚胎肿瘤有5类(包括1个暂定类别)。

1.5.1 非典型畸胎样/横纹肌样肿瘤(atypicalteratoid/rhabdoid tumour，AT/RT)

多数AT/RT以SMARCB1(也称为INI1、BAF47或hSNF5)或少数以SMARCA4(也称为BRG1)的双等位基因失活为特征，通常基因改变可以通过INI1或BRG1的免疫组化检测诊断。AT/RT包括3种分子亚型——AT/RTSHH、AT/RT-TYR和AT/RT-MYC，三者在患者年龄、病变部位和SMARCB1改变类型上存在差异。AT/RT的患者应评估其胚系肿瘤易感的可能，包括横纹肌样瘤易感综合征1(SMARCB1胚系突变)或2(BRG1胚系突变)。

1.5.2 筛状神经上皮瘤

其属于暂定类别，为非横纹肌样神经外胚层肿瘤，呈筛状和带状排列，伴SMARCB1免疫组化表达缺失。与AT/RT相比，筛状神经上皮瘤患者的预后似乎更好。

1.5.3 具有多层菊形团的胚胎性肿瘤(embryonal tumour with multilayered rosettes，ETMR) 其包括以前被归为具有丰富神经毡和多层菊形团的胚胎性肿瘤、室管膜母细胞瘤和髓上皮瘤的肿瘤，ETMR的分子特征是具有C19MC改变，特别是染色体19q1342(C19MC)上microRNA簇的结构改变，如高水平扩增或与TTYH1或其他基因融合，导致microRNA簇作为致癌驱动因素的上调。罕见的ETMR具有DICER1突变，主要发生于DICER1胚系遗传肿瘤综合征的患者。ETMR肿瘤细胞中LIN28A呈弥漫强阳性，但并非ETMR所特有。

1.5.4 中枢神经系统神经母细胞瘤，FOXR2活化型

其是具有不同分化程度的神经母细胞或神经元的胚胎肿瘤，复杂的染色体重排导致整个FOXR2基因与各种基因伴侣之间的融合和FOXR2表达升高，大部分肿瘤均获得染色体1q。免疫组化检测Olig2、Syn、SOX10和TTF1的表达，并联合染色体1q获得，可辅助诊断。

1.5.5 伴BCOR内部串联重复的中枢神经系统肿瘤

其来源于间叶还是神经上皮，目前尚未达成共识，已归入中枢神经系统胚胎性肿瘤。分子学定义是其存在BCOR基因15号外显子内部串联重复。虽然免疫组化检测BCOR阳性，但并无特异性。

具有典型组织学特征的横纹肌样瘤和筛状神经上皮肿瘤根据INI1免疫组化表达缺失即可诊断，其他胚胎性肿瘤还需进行分子检测才能诊断。在已经成功进行必要的分子检测但结果依然不能归类，此时允许在中枢神经系统胚胎肿瘤的诊断中附加“未知类型”名称。在无法进行分子检测或检测不成功时，使用“非特指”(not other wise specified，NOS)的名称。

2. 外周神经母细胞性肿瘤(peripheral neuroblastic tumours，pNT)

pNT是起源于神经外胚层原始神经嵴细胞的肿瘤，是好发于儿童的颅外实体肿瘤，占小儿肿瘤的8% ~10%。组织学分类：(1)神经母细胞瘤；(2)节细胞神经母细胞瘤，结节型(ganglioneuro-blastomanodular，GNBn)；(3)节细胞神经母细胞瘤，混杂型(ganglioneuro-blastoma intermixed，GNBi)；(4)节细胞神经瘤。研究发现，pNT发生、发展和预后与许多分子学改变密切相关，约50%的神经母细胞瘤患儿就诊时已为IV期，病死率高，占儿童肿瘤的15%。

2.1 神经母细胞瘤

其已被证实有多种分子学改变，有些分子改变对预测治疗反应和预后有较大帮助，已成为肿瘤危险度分层依据的组成部分。如MYCN基因扩增、1p缺失、11q缺失和17q获得，均与肿瘤进展、预后不良有关。

2.1.1 MYC基因家族(MYCN和MYC)过表达

MYCN基因位于2p24.3上，被认为是神经母细胞瘤形成的主要驱动因素。20% ~25%的神经母细胞瘤中可见MYCN扩增，是影响高危组神经母细胞瘤患者预后的主要因素之一。MYCN扩增患者中约90%存在MYCN蛋白过表达，无MYCN扩增的高危组神经母细胞瘤患者中约10% 存在MYC(即cMYC)过表达，但MYC蛋白过表达的分子机制绝大多数与MYC基因扩增无关，MYC在转录水平的上调是通过远端增强子的扩增或染色体易位“劫持”高活性增强子来实现的。过表达MYC家族蛋白的肿瘤，统称为MYC驱动的神经母细胞瘤。

2.1.2 异常端粒维持/延长

异常端粒维持使肿瘤细胞具有无限增殖能力，神经母细胞瘤患者出现和端粒维持相关的基因改变通常预后不良。有2种机制可维持端粒长度：TERT过表达和端粒替代延长，TERT是端粒酶的蛋白成分，在MYC驱动和非MYC驱动的神经母细胞瘤中均有较高水平的表达。

在MYC驱动的神经母细胞瘤中，TERT是MYC家族蛋白的直接转录靶点。在非MYC驱动的神经母细胞瘤中可能是TERT长片段基因组重排的结果。TERT启动子高甲基化也可能参与其激活机制，多数病例由于ATRX基因突变，如插入和缺失、单核苷酸突变以及突变产生新的融合蛋白等，导致ATRX丢失的肿瘤表现为端粒替代延长表型。体细胞的ATRX变化常出现在12岁以上的患者中，在18个月以下的患儿中相当罕见。

2.1.3 ALK基因过表达

ALK位于2p23号染色体上，属于受体酪氨酸激酶，通过RAS/MAPK和PI3K/AKT信号通路激活。绝大多数家族性神经母细胞瘤中，可见胚系结构性激活的突变。ALK异常还见于约10%的散发性病例中，ALK基因组重排或扩增仅在散发性病例中可见，尚未在家族性神经母细胞瘤中发现。ALK热点突变如p.R1275和p.F1245，导致包括RAS/MAPK、PI3K/AKT多个信号通路的激活。ALK突变是该基因酪氨酸激酶结构域编码区的单核苷酸变异所造成。P.R1275Q在家族性神经母细胞瘤中最常见，也是散发性神经母细胞肿瘤中最常见的突变。P.F1174和p.F1245是散发性神经母细胞瘤中常见的突变，在家族性病例中较少检测到，仅在严重神经认知缺陷和脑干异常的情况下可见。

ALK基因改变是导致ALK蛋白过表达原因之一，在小鼠和斑马鱼模型中，已被证明ALK可与Nmyc协同促进神经母细胞瘤的生成，如仅有ALK激活却没有MYCN过表达时，较少或从未促进神经母细胞瘤的发生。家族性神经母细胞瘤属于常染色体显性遗传病，占pNT的1% ~2%，其中较大一部分是由ALK基因突变引起的。该病的外显率仅约50%，PHOX2B突变占6% ~10%。

2.2 GNBn

其占pNT的5% ~10%，83%的患者年龄较大(>18个月)，部分患者甚至是成人。目前GNBn发生的分子机制尚不清楚，有文献报道肿瘤来源于2个不同的克隆，但也有作者持不同观点。

2.3 GNBi

其与神经母细胞瘤有较大差异，GNBi中MYCN癌基因扩增罕见(<1%)。节段性染色体畸变也较少见，但其中的神经母细胞可能存在一定数量的染色体畸变。由于基质细胞的丰度，DNA含量通常是二倍体。

2.4 节细胞神经瘤

其与GNBi合计约占pNT的25%，有作者认为节细胞神经瘤早期均经历过神经母细胞瘤阶段，肿瘤细胞分化成熟形成节细胞神经瘤。

来源：殷敏智,Kenneth Tou En Chang.儿童常见实体肿瘤分子学进展[J/OL].临床与实验病理学杂志,2024,(07):673-679.

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